Коморбидность при социальной фобии крайне частое явление. Лишь менее трети больных социальной фобией не страдают другими психическими расстройствами.

В большинстве случаев симптомы социальной фобии предшествуют симптомам коморбидных состояний. Это позволяет предполагать, что наличие социальной фобии способствует дебюту коморбидности.

Установлено, что социальная фобия является первичной патологией у 70.9% лиц с коморбидной депрессией, у 76.7% лиц с коморбидной наркоманией и у 85% лиц с коморбидным алкоголизмом.

Следовательно, раннее выявление и лечение социальной фобии помогут предотвратить развитие вторичных форм патологии.

Преобладающие коморбидные состояния

Самыми частыми коморбидными состояниями у больных социальной фобией являются:

Простые фобии (59%)

Агорафобия (44.9%)

Алкоголизм (19%)

Большая депрессия (17%)

Злоупотребление лекарствами (17%).

Существует также связь между социальной фобией и последующим развитием расстройств питания.

Значение коморбидности

Если простая, неосложненная социальная фобия - заболевание, снижающее работоспособность и вводящее больного в дистресс, то коморбидное состояние, несомненно, намного хуже. Лица, страдающие социальной фобией и коморбидными состояниями, по-видимому, находятся в намного более сильном дистрессе и подвержены гораздо более высокому риску серьезных осложнений заболевания.

Например, вероятность суицида при коморбидной социальной фобии намного выше, чем при неосложненном состоянии.

Вероятность совершения суицидальной попытки в течение жизни у больных с коморбидной социальной фобией в 5.73 раз выше, чем в популяции в целом. Суицидальные мысли при коморбидной социальной фобии выражены сильнее, чем при коморбидном паническом расстройстве (34% и 31%, соответственно).

Хотя в большинстве исследований обнаружено, что дебют социальной фобии предшествует развитию любого коморбидного состояния, больные все же чаще получают лекарственную терапию по поводу именно вторичного заболевания.

Из всего числа больных социальной фобией, которые получают лечение, оно направленно именно на фобию лишь у 11.5% пациентов. Страдающие социальной фобией гораздо чаще лечатся по поводу тревоги (34.6%), депрессии (42.3%) или панического расстройства (19.2%).

Коморбидность является не исключением, а, скорее, правилом для больных социальной фобией. Диагноз неосложненной, не коморбидной социальной фобии почти наверняка означает необходимость поиска других психических расстройств.

В тех случаях, когда социальная фобия сочетается с другим заболеванием, важно не отдавать предпочтение одной из форм патологии.

Для социальной фобии описан широкий спектр коморбидных состояний. Они включают:

Агорафобию

Обсессивно-компульсивное расстройство

Паническое расстройство

Большую депрессию

Алкоголизм/алкогольную зависимость

Расстройства питания.

Тот факт, что в большинстве случаев коморбидности социальная фобия, по- видимому, первична, позволяет предполагать, что она может способствовать дебюту другого психопатологического состояния. Раннее выявление и лечение простой социальной фобии могло бы, следовательно, помочь предотвратить коморбидность и тем самым избавить многих больных от большей части нарушений и дистресса.

Больные, страдающие коморбидной социальной фобией, инвалидизируются

в большей степени, чем пациенты с неосложненным заболеванием, и чаще совершают суицидальные попытки.

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА ТОМ XVIII N04 2011

Exercise tolerance in the patients with chronic heart failure is significantly reduced in the presence of affective disorders. Besides, in the patients with chronic heart failure in combination with anxiety and depression, the clinical symptoms of the heart decompensation are significantly more

pronounced than in the patients with the same functional class congestive heart failure but without mental and emotional disorders.

Key words: chronic heart failure, affective disorders, exercise tolerance, clinical status.

© Н. А. Корнетов, 2011 г. УДК 616.891+616.895.4

Н. А. Корнетов

КОМОРБИДНОСТЬ СОМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ -ТИПИЧНАЯ ПРОБЛЕМА СОВРЕМЕННОЙ МЕДИЦИНЫ

Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск

ВВЕДЕНИЕ

Рене Декарт постулировал двойную сущность человека, согласно которой психика и сома существуют раздельно. Проекция этого утверждения в биомедицинских и гуманитарных науках часто доходила до радикального противопоставления одного и другого, что далеко не всегда являлось конструктивным для клинической медицины. Двойной параллелизм ограничивает представления о био-психсоциальной сущности человека, консервирует линейно-детерминистские представления о причинности заболеваний. Декартовский дуализм также препятствует развитию нондуалистических новых направлений и пограничных наук в познании человека. К ним можно отнести психонейроэндокринологию, психонейроиммунологию, психосоматическую медицину, интегративную антропологию в их соматопсихической целостности . Впрочем, уже в философии Б. Спинозы картезианская постановка проблемы человека как «составленного» из тела и души была снята в утверждении существования человека в качестве мыслящего тела . Не разделяя психическое и телесное, можно более отчетливо понимать, что психические феномены и процессы, присущие всему организму, не могут существовать без его нейробиологиче-ских основ. Конечно, психические процессы не сводимы к клеточным компонентам мозга, хотя ответственность многих структур имеют дифференцированное влияние на телесное функционирование с обратной связью.

Цели исследования - обосновать изменения в отношениях врача и пациента с учетом высокой частоты сочетания психических расстройств на примере депрессии и соматических заболеваний.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для достижения поставленной цели было необходимо провести четкие различия между патерналистской биоме-

дицинской системой «врач - пациент» и современной биопсихосоциальной парадигмой в тактике ведения и подхода к терапии пациента . На современном этапе известно, что психические свойства являются продуктом сложных и разнообразных нейронных процессов в центральной нервной системе и влияют на физическое состояние человека. Еще более изящное единство организменных и психических процессов на всех иерархических уровнях может быть объяснено через феномен переживания, которое является новым качественным образованием при сопряженности соматического и психического. Феномен переживания в этом случае упорядочивается в обеих системах отношений для описания жизненных процессов или болезней и расстройств на более высоком уровне единого психофизического состояния. Данные положения не исчерпываются только одним академическим интересом, поскольку они крайне необходимы для медицинского образования и ежедневной клинической практики. Реальная распространенность сочетания соматических заболеваний и психических расстройств нарастает от общей популяции, в первичной медицинской сети , а еще более в соматических стационарах и у пожилых людей . Лидером в распространенности психиатрических расстройств при различных соматических заболеваниях является клиническая депрессия . Понятие коморбидности (comorbidity) возникло в Северной Америке и было впервые предложено A. R. Feinstein. Он вкладывал в этот термин представление о наличии дополнительной клинической картины, которая уже существовала или может появиться самостоятельно, помимо текущего заболевания, и отличается от него. Ко-морбидность первоначально особенно широко дискутировалась по поводу различия депрессивных и тревожных расстройств ввиду их частых сочетаний. В дальнейшем проблема коморбидности распространилась на всю клиническую медицину . К настоящему времени мультицентровые эпидемиологические исследования на разных уровнях организации дифференцированных популяций показали, что треть всех текущих заболеваний в системе общественного здравоохранения отвечает большим диагностическим критериям, чем одно расстройство . Особенно важно рассматривать соболезненность двух и более независимых заболеваний, возникающих в течение жизни (oflife time) . Наряду с этим, коморбидность рассматривается как наличие более чем одного расстройства у человека в определенный период жизни; также выделяется модель коморбидности, рассматривающая относительный риск человека с одним заболеванием (расстройством) приобрести другое расстройство . Итак, коморбидность не является артефактом, нетипичным явлением или определенным мифом

ОРИГИНАЛЬНЫЕ РАБОТЫ

и модой. Она не подрывает систематику заболеваний, представленных в МКБ-10, а наоборот, дает основание к дальнейшему развитию общей классификации болезней . Ко-морбидность является клинической реальностью, которая часто наблюдается как при психиатрических расстройствах, так и при соматических заболеваний . В настоящее время широкое понимание коморбидности, когда в определенный период сосуществуют не связанные одной причиной два заболевания - соматическое и психическое, существует большая вероятность развить гуманистическую составляющую в тактике ведения и терапии сочетанных соматических заболеваний и психиатрических расстройств на примере ДР.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все исследования в нашей программе базировались на образовательных модулях по ДР, созданных экспертами Всемирной психиатрической ассоциации (^РА) и Международного комитета по профилактике и терапии депрессивных расстройств (РТЭ) в первичной медицинской сети и при соматических заболеваниях . На втором этапе проводился тренинг навыков работы со скрининговы-ми инструментами и научно-исследовательскими диагностическими критериями ДР . Третий этап включал в себя полипрофессиональные исследования коморбидности ДР и их терапию при ИБС , язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки , бронхиальной астме с поражениями гастродуоденальной зоны , постинсультной депрессии , злокачественных поражениях желудочно-кишечного тракта . Как показали проведенные нами в последние 15 лет исследования изменения отношения к пациенту в каждом их перечисленных пунктов требуют длительного обучения для закрепления новых навыков. Сама система построения образования в сфере охраны психического здоровья в медицинских университетах и академиях построена так, что мало внимания уделяется навыкам коммуникации с пациентами. Если такое обучение существует, то в большей мере проходит с тяжелыми пациентами из психиатрических больниц, с которыми они вряд ли встретятся, будучи специалистами непсихиатрических специальностей. Студенты запоминают хронических психических пациентов вместо того, чтобы унести знания о стрессовых, невротических, депрессивных расстройствах, с которыми они будут встречаться ежедневно при любой специальности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Информированное согласие, эмпатия, развитие терапевтического контакта, разделенная ответственность, тактика терапевтического процесса, включающие комп-лаентность и открытые отношения, являются основой терапии ДР в клинической медицине. Хотя концепция коморбидности недостаточно преодолевает психосоматический дуализм, но в целом это мощное сближение общемедицинской и психиатрической практики в ее основных современных формах, ориентированное на будущую антропологическую медицину.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белобородова, Э. И. Язвенная болезнь: некоторые аспекты коморбидности с тревожными и депрессивными расстройствами / Э. И. Белобородова, Н. А. Корнетов, Т. А. Загромова // Сибир. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 2001. - № 12-13. - С. 14-16.

2. Большой психологический словарь / сост. и общ. ред. Б. Мещеряков, В Зинченко. -СПб. : Прайм ЕВРОЗНАК, 2003. -С. 149.

3. Гладилина, Е. К. Влияние коморбидной депрессии на качество жизни и социальную адаптацию пациентов с язвенной болезнью / Е. К. Гладилина, Т. А. Загромова, Э. И. Белобородова, Н. А. Корнетов// Сибир. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 2004. -№ 18. - С. 40-41.

4. Голдберг, Д. Общее введение в обучение врачей навыкам в сфере психического здоровья. WPA/PTD. Модуль 4 / Д. Голдберг, Л. Гаск, Н. Сарториус; пер. с англ. по общ. ред. Н. А. Корнетова. -Киев: Сфера, 2002. - 32 с.

5. Депрессивные расстройства при соматических заболеваниях. WPA/PTD. Модуль 2 (с прил.) / пер. с англ. по общ. ред. Н. А. Корнетова. - Киев: Сфера, 2002. - 69 с.

6. Депрессивные расстройства у лиц старшего возраста. WPA/ РТВ. Модуль 3. (с прил.) / пер. с англ. по общ. ред. Н. А. Корнетова. - Киев: Сфера, 2002. - 59 с.

7. Корнетов, А. Н. Тактика терапии депрессивных расстройств в первичной медицинской сети: пособие для врачей территориальных поликлиник. - Томск, 2003. - 19 с.

8. Корнетов, Н. А. Концепция коморбидности соматических заболеваний и психических расстройств - практическая парадигма интегративной антропологии в медицине / Н. А. Корнетов // Вюник Вшницького державного медичного ушверситету. - 1998. -№ 1. - С. 138-140.

9. Корнетов, Н. А. Депрессивные расстройства в гастроэнтерологической практике: через психосоматический дуализм к распознаванию и терапии / Н. А. Корнетов // Сибир. журн. гастроэн-тер. и гепатол. - Томск, 1999. - № 8. - С. 39-44.

10. Корнетов, Н. А. Желудочно-кишечные и психиатрические расстройства: диагностические пересечения / Н. А. Корнетов // Сибир. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - Томск, 2000. - Вып. 10. -С. 83-86.

11. Корнетов, Н. А. Депрессивный расстройства у лиц, перенесших инфаркт миокарда / Н. А. Корнетов, Е. В. Лебедева // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2003. - Т. 5. - № 5. -С. 195-198.

12. Корнетов, Н. А. Синдром раздраженной кишки - психосоматическая проблема психиатрии и гастроэнтерологии / Н. А. Корнетов // Психиатрия консульт. и взаимодействия. Ч. 1. - СПб. : СПбГМУ, 2004. - С. 27-32.

13. Корнетов, Н. А. Оценка распространенности психологических нарушений депрессивного спектра в санаторно-курортной сети / Н. А. Корнетов, Ал. Н. Корнетов, Е. В. Караваева // Вестник Том. гос. педагог. ун-та. - 2005. - Вып. 1 (Серия: Психология). - С. 83-90.

14. Корнетов, Н. А. Сравнительная оценка распространенности депрессивных расстройств в профильных отделениях соматического стационара / Н. А. Корнетов, Ал. Н. Корнетов, Г. А. Попова // Соц. и клин. психиатрия. - 2005. - Т. 15. - Вып. 2. - С. 30-34.

15. Корнетов, Н. А. Коморбидность соматических заболеваний и депрессивных расстройств: преодоление психосоматического дуализма. Акт. вопр. кардиологии, неврологии и психиатрии. / Н. А. Корнетов // Лекции для практикующих врачей. - М., 2005. -С. 226-244.

16. Корнетов, Н. А. Концепция клинической антропологии в медицине / Н. А. Корнетов // - 2008. - Т. 7. - № 1. - С. 7-31.

17. Корнетов, Н. А. Клинические особенности депрессивных расстройств у больных со злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта / Н. А. Корнетов, В. А. Жоров // Бюлл. сиб. мед. - 2008. - Т. 7. - № 4. - С. 99-103.

УЧЕНЫЕ ЗАПИСКИ СПбГМУ ИМ. АКАД. И. П. ПАВЛОВА ТОМ XVIII NG4 2G11

18. Кузнецов, Б. Г. Эволюция картины мира. Гл. 7 i Картезианское естествознание / Б. Г Кузнецов. - M. i АH СССР, 1961. -352 с.

19. Никитюк, Б. Интегративная антропология между прошлым и будущим / Б. Hmotk«, Б. И. Коган // Вюнж морфологии (Report of morfology). - 1995. - № 1. - С. 34-35.

2G. Никитюк, Б. А. Интегративная биомедицинская антропология / Б. А. ^rarn«, H. А. Корнетов. - Томск i Том. ун-т. -182 с.

21. Образовательная программа по депрессивным расстройствам WPA/PTD i обзор и основные аспекты. Mодуль I (с прил.) / пер. с англ. по общ. ред. H. А. Корнетова. - Киев i Сфера, 2GG2. - 62 с.

22. Спиноза, Б. Об усовершенствовании разума / Б. Спиноза // Б. Спиноза. Сочинения. - M. i Эксмо-Пресс; Харьков i Фолио. -864 с.

23. Пат. №2357729 РФ i Способ лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, осложненной коморбидными тревожно-депрессивными расстройствами / Э. И. Белобородова, Е. К. Гладилина, Т. А. Загромова, H. А. Корнетов, Т. А. Колосовс-кая // Бюллетень изобретений. - 2GG9. - № 16. - С. 7.

24. Постинсультная депрессия / H. Г. Катаева, H. А. Корнетов, В. M. Алифирова, А. Ю. Левина. - Томск i СибГMУ, 2GG8. -168 с.

25. Устюжанина, E. А. Тревожно-депрессивные расстройства в клинике бронхиальной астмы, сочетанной с эрозивно-язвенны-ми поражениями гастродуоденальной зоны / Е. А. Устюжанина [и др.] // Бюлл. сиб. мед. - Т. 3. - № 4. - С. 57-62.

26. Устюжанина, E. А. Лечение депрессивных и тревожных расстройств флувоксамином в комплексной терапии больных бронхиальной астмой с наличием эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны / Е. А. Устюжанина [и др.] // Сиб. журн. гастроэнтерол. и гепатол. - 2GG4. - № 18. -С. 141-143.

27. Clinical Manual of Psychosomatic Medicine i A Guide to Con-sultation-Liason Psychiatry / eds. by M. G. Wise, R. R. Rundell. -Amer. Psychiatric Publ., 2GG5. - 338 p.

Н. А. Корнетов

Коморбидность соматических заболеваний и депрессивных расстройств - типичная проблема современной медицины

Концепция коморбидности соматических заболеваний и депрессивных расстройств является важным развитием целостного подхода к лицам, страдающим двумя независимыми заболеваниями. Для врачей первичной медицинской сети и специалистов соматической медицины распознавание, тактика ведения и терапия депрессивных и других психиатрических расстройств, которые часто и независимо сочетаются с соматическими заболеваниями, со временем будет являться рутинным знанием. Многолетняя практика наших исследований показывает высокий уровень развития гуманистической составляющей при понимании врачами интернистами осложняющей роли депрессивных расстройств в течение многих хронических неинфекционных заболеваний. Биопсихосоциальная модель терапии, полипрофессиональные бригады в лечении больных с полиморбидной патологией являются необходимыми в развитии современной медицины при сочетании различных болезней и психиатрических расстройств.

Ключевые слова: депрессивные расстройства, соматические заболевания, коморбидность, биопсихосоциальный подход.

Comorbidity of somatic diseases and depressive disorders -is a typical problem of the modern medicine

The comorbidity concept of somatic diseases and depressive disorders is an important achievement in the integrated approach to persons affected by two independent diseases. The recognition, tactics of management and therapy of depressions and other psychiatric disorders which are often and independently combined with somatic pathology, in due course will be routine knowledge for primary care physicians and for specialists in somatic medicine. The long-term practice of our researches shows a high level of the humanistic component in understanding by doctors - internists of the complicating role of depressive disorders during many chronic multifactorial diseases. The biopsychosocial model of therapy and polyprofessional teams for treatment of patients with polymorbid pathology are essential for the development of modern medicine dealing with a combination of various somatic diseases and psychiatric disorders.

Key words: depressive disorders, somatopathies, comorbidity, biopsychosocial approach.

© Р. А. Кудрин, Е. В. Лифанова, М. Ю. Будников, 2011 г. УДК 616.89-008.15:612.821.1

Р. А. Кудрин, Е. В. Лифанова, М. Ю. Будников

ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАБОТЫ ОПЕРАТОРОВ ПОТЕНЦИАЛЬНО ОПАСНЫХ ОБЪЕКТОВ КАК РЕЗУЛЬТАТ ПСИХОМЕТРИЧЕСКОГО ИНТЕЛЛЕКТА

Волгоградский государственный медицинский университет

ВВЕДЕНИЕ

Среди операторских профессий операторам потенциально опасных объектов традиционно принадлежит особое место . При этом доля операторов относительно общего количества персонала на данных объектах весьма существенна. В частности, среди сотрудников энергоблока атомных электростанций (АЭС) операторы составляют в среднем 20 % . Степень личной ответственности оператора за ошибку во время работы на потенциально опасных объектах очень велика и существенно осложняет его деятельность . Хроническое психоэмоциональное напряжение в сочетании с монотонностью труда и лимитом времени на принятие решений в случае развития внештатной ситуации может способствовать развитию дисфункции ЦНС и повышать вероятность сбоев в работе оператора и развития аварийной ситуации .

В.С. Ширинский и соавт.

КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА..

ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ

КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА КЛИНИЧЕСКОЙ

МЕДИЦИНЫ

В.С. Ширинский, И.В. Ширинский

ФГБУ "НИИ клинической иммунологии" СО РАМН, Новосибирск E-mail: [email protected]

COMORBID DISEASES AS AN IMPORTANT PROBLEM OF CLINICAL MEDICINE

V.S. Shirinsky, I.V. Shirinsky

Federal State Budgetary Institution "Research Institute of Clinical Immunology" of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical

Sciences, Novosibirsk

В обзоре данных литературы и материалах собственных исследований обсуждаются некоторые аспекты актуальной проблемы клинической медицины - коморбидности. Приводятся сведения о терминологии, основных видах, способах оценки коморбидности. Анализируются причины развития коморбидных заболеваний, механизмы формирования их особых форм - синтропий. Обосновывается положение о том, что синтропные коморбидные болезни не есть простая сумма отдельных заболеваний. Фенотип заболевания способен изменяться под действием сопутствующего заболевания. Коморбидные болезни могут иметь сходные генетические, эпигенетические, патогенетические механизмы. Подчеркивается, что коморбидные заболевания нацеливают и практического врача и врача, занимающегося научно-исследовательской работой, на холистический (персонифицированный) подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу хронических заболеваний. Впервые предлагается понятие узловой терапии синтропных коморбидных заболеваний, ее патогенетическое обоснование, приводятся примеры эффективности и безопасности применения такого подхода при некоторых полипатиях. Ключевые слова: коморбидность, мультиморбидность, синтропии, системная биология, молекулярные сети, межмолекулярные узлы.

In this article, we review data from the literature and our own data regarding comorbidity which constitutes an important problem in clinical medicine. Comorbidity definitions, main types of comorbidities and comorbidity assessment tools are reviewed. The causative factors of comorbid diseases and the mechanisms of syntropies development are analyzed. We present evidence indicating that syntropies are not a mere sum of several diseases. Phenotype of the disease is subject to change under influence of comorbid conditions. Comorbid diseases may have common genetic, epigenetic and pathogenetic mechanisms. Comorbidity prompts physicians and researchers to apply a holistic (personalized) approach to prevention, diagnosis, and treatment of chronic disease. For the first time, we suggest a strategy of "hub therapy" of syntropic diseases and discuss its rationale resting in new pathogenetic insights. We also provide several examples of successful use of hub therapy in some polypathies.

Key words: comorbidity, multimorbidity, syntropies, systemic biology, molecular networks, molecular hubs.

Крупные достижения фундаментальных исследований в патофизиологии, генетике, иммунологии, патоморфо-логии, фармакологии второй половины двадцатого и начала нынешнего столетий позволили увеличить продолжительность жизни при хронических неинфекционных заболеваниях. Тем не менее, их профилактика и лечение обозначены ВОЗ как приоритетный проект второго десятилетия XXI века, направленный на повышение качества жизни населения мира . Наряду с улучшением ситуации произошло в какой-то мере ожидаемое увеличение числа больных с несколькими хроническими заболеваниями (коморбидность, мультиморбидность, поли-патии и др.). Так, количество больных с пятью и более

коморбидными болезнями увеличилось с 42% в 19881994 гг. до 58% в 2003-2008 гг. .

Наблюдается рост коморбидности с возрастом. Около 80% пожилых людей имеют три заболевания и более . У больных бронхиальной астмой старше 65 лет в 63% случаев выявляют остеоартрит (ОА), в 20% выявляют ишемическую болезнь сердца, инсульт, в 16% -сахарный диабет . У больных коморбидными заболеваниями прогрессивно увеличивается трехлетняя смертность, при двух и более заболеваниях она достигает 82% .

Сохранение такой тенденции ожидается и в будущем, что обоснованно вызвало всплеск интереса к проблеме

полипатий специалистов разного профиля и противоречивые мнения . Так, число публикаций, зарегистрированных в базе данных Medline по ключевому слову "мультиморбидность", возросло с 2000 по 2012 гг. в 4,5 раза , в 2010 г. создано международное научное общество мультиморбидности (International Research Community on Multimorbidity - IRCMo).

На сегодняшний день можно выделить несколько наиболее важных фундаментальных и практических аспектов проблемы коморбидности, которые нашли отражение в ряде публикаций отечественных и зарубежных авторов :

Неудовлетворенность специалистов результатами изучения факторов риска, причин, механизмов развития коморбидных заболеваний, особенностей их фенотипа (патоморфоза);

Клинико-патогенетическая разнородность коморбид-ных заболеваний - от синтропий к дистропиям;

Отсутствие результатов фундаментальных исследований в рамках системной биологии и медицины, затрудняющих создание классификации коморбидных заболеваний и разработку новых форм оказания медицинской помощи этой группе больных;

Несоответствие реалий клинической практики (муль-тиморбидность) результатам клинических испытаний лекарственных препаратов, проведенных на "рафинированных" группах пациентов с одним заболеванием;

Неизбежная полипрагмазия при коморбидных заболеваниях и ее тяжелые последствия, отсутствие научно обоснованных, доказательных подходов к снижению лекарственной нагрузки без увеличения риска безопасности и снижения эффективности лечения.

В рамках одной статьи невозможно осветить все перечисленные междисциплинарные аспекты проблемы коморбидности. Мы видим свою задачу в том, чтобы, используя собственный опыт и данные литературы, коснуться лишь некоторых из них и попытаться привлечь внимание разных специалистов к участию в обсуждении этой проблемы. Сообщение не будет касаться коморбидности при психических расстройствах и изменений психоэмоциональной сферы у соматических больных, хотя первые исследования коморбидности были проведены именно на этих группах пациентов.

Терминология, основные виды, способы оценки коморбидности. Определение коморбидности впервые дал американский врач A.R. Feinstein в 1970 г. Он полагал, что "коморбидность - это любая отдельная нозологическая форма/единица, существовавшая, существующая или могущая появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента" . Согласно этой дефиниции одному заболеванию (индексному) отводится центральное положение , а другим - второстепенное место, вследствие которого они могут либо не могут повлиять на течение и лечение основного заболевания. Клинический опыт свидетельствует о том, что все коморбидные болезни влияют на течение и исход друг друга , однако степень этого влияния, вероятно, может быть различной.

Чуть позже появилось другое определение коморбидности: "Коморбидность - сочетание у одного больного двух или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени вне зависимости от активности каждого из них" . Это определение, несомненно, более удачно, поскольку не ставит индексное заболевание в "привилегированное" положение и подчеркивает принципиально важное положение: коморбидные заболевания возникают вследствие сходства патогенеза. При этой ключевой составляющей нового определения ее авторы упускают одно существенное обстоятельство: выраженность патогенетического сходства может быть различной и колебаться от синтропий к дистропиям .

Следует сказать, что сегодня существует множество синонимов коморбидности (мультиполиморбидность, полипатии, плюрипатология и др.). Однако в литературе чаще применяют термины коморбидность и мультимор-бидность, которые и будут использоваться в работе.

Существует ряд различных способов количественной оценки коморбидности для решения научных и практических задач. Так, система СШ, предложенная в 1968 г., позволяет оценивать бремя болезни . Прогностический индекс Кар1ап-Бе^ет выявляет пятилетнюю выживаемость больных сахарным диабетом (СД) с сопутствующими заболеваниями , а индекс Чарлсон, учитывающий возраст больного, указывает на отдаленный прогноз летальности коморбидных больных .

Выделяют два основных вида коморбидности: транснозологическая (пример - ишемическая болезнь сердца в сочетании с гипертонической болезнью) и транссинд-ромальная (хроническая почечная недостаточность, осложненная анемией). Это разделение во многом условно и не отражает степень патогенетического родства между коморбидными заболеваниями.

Причины развития коморбидных заболеваний, их особые формы - синтропии. Предполагается несколько основных причин развития коморбидных заболеваний , таблица 1.

Необходимо отметить, что механизмы действия перечисленных причин на развитие определенных комор-бидных заболеваний в большинстве случаев изучены недостаточно.

Таблица 1

Причины развития коморбидных заболеваний

Внутренние причины Внешние причины

Генетическая предрасположенность, сходные эпигенетические нарушения Сходные причины и патогенетические механизмы нескольких болезней Одна болезнь как фактор риска развития другой болезни и причина патоморфоза сопутствующей патологии Похожий образ жизни, экологические факторы Сходный социальный статус Единый антигенный состав хронической инфекции Лекарственная коморбидность

В.С. Ширинский и соавт.

КОМОРБИДНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ - АКТУАЛЬНАЯ ПРОБЛЕМА...

ных заболеваний, пытаются найти сходства или различия звеньев их патогенеза при коморбидности. Так, частое сочетание в различный возрастной период нескольких аллергических заболеваний: атопический дерматит, аллергический ринит, бронхиальная астма - "аллергический марш", объясняют сходством генов атопии и бронхиальной астмы и общностью иммунопатогенеза.. Известны сходные молекулярно-клеточные механизмы действия курения, способствующие развитию хронических заболеваний легких и ревматоидного артрита, а также их сочетания .

Надо подчеркнуть, что анализ "по аналогии" позволяет делать лишь смелые предположения, и требуются специальные исследования патогенеза отдельных коморбид-ных групп заболеваний, результаты которых могут оказаться самыми неожиданными.

Особое место среди коморбидных заболеваний принадлежит так называемым синтропиям. Впервые их определение дано немецкими исследователями М. Пфаунд-лером и В. фон Зехтом в 1922 г Под "синтропией" авторы понимали "взаимную склонность", "притяжение" двух и более болезней, а "дистропией" - взаимное отталкивание нескольких болезней . Авторы не смогли тогда дать удовлетворительное объяснение механизмам "притяжения" - частого сочетания болезней и "отталкивания" - редкого сочетания болезней. Это удалось сделать в 2008 г. академику В.П. Пузыреву . "Синтропия - это природно-видовое явление сочетания у человека и его ближайших родственников двух и более патологических состояний (нозологий или синдромов), имеющее эволю-ционно-генетическую основу. Синтропии - лишь часть полипатий, они включают этиологически и патогенетически связанные сочетания болезней ("семейство болезней")". Автор в этом определении подчеркивает, что син-тропии не есть все полипатии, а лишь та их часть, которая этиологически и патогенетически связана.

В таблице 2 представлены примеры некоторых синт-ропий, в определенной мере удовлетворяющие предложенному определению и дистропий.

Перечисленные в таблице 2 коморбидные заболевания относятся к группе синтропий предположительно. Они являются, в большей степени, ориентиром на будущие исследования, а не отражением результатов уже про-

Таблица 2

Примеры синтропии и дистропии

Синтропии Дистропии

Ревматоидный артрит (РА) + сис- Сахарный диабет 1-го типа + язвенная

темная красная волчанка (СКВ) = болезнь

Псориатический Туберкулез легких + бронхиальная

артрит астма

СКВ + полимиозит + склеродер-

мия + РА = болезнь Шарпа

Синдром Сар1ап

РА, СКВ+аутоиммунный

тиреоидит

СКВ, РА, псориаз, остеоартрит (ОА)

Атеросклероз и его последствия

Метаболический синдром

веденных работ. Нам представляется, что нынешний этап изучения проблемы коморбидности характеризуется описанием фенотипа коморбидных заболеваний, убеждающих нас в том, что коморбидность есть нечто другое, чем простая сумма клинических, биохимических, иммунологических и других проявлений отдельных заболеваний.

Можно предположить, что сходство звеньев патогенеза, присущие синтропным коморбидным заболеваниям, должны соответствовать основным принципам общей патологии и системной биологии :

Возникновение, развитие и исходы заболеваний человека обусловлены общими закономерностями - типовыми общепатологическими процессами, их взаимными комбинациями;

Свойства биологических систем (эмерджентность) невозможно объяснить только с точки зрения их составляющих.

Необходимо напомнить, что еще в 1981 г., задолго до появления термина "системная биология", основатель Института клинической иммунологии СО РАМН академик В.П. Лозовой писал: "Сопоставление множества параметров (признаков) болезни, выявление взаимосвязей между ними возможно только с привлечением методологии теории систем и кибернетики. При этом интегральные оценки таких сложных систем не сводимы к получению лишь набора параметров. Это качественно новые, пока еще плохо изученные свойства системы" . Сегодня эти новые свойства системы объединяются общим понятием эмерджентность, а ее частным случаем, на наш взгляд, является патоморфоз. Термин "патоморфоз" предложен в 1929 г. немецким врачом Willi Hellpach и предполагает изменение признаков нозологической формы болезни (другой фенотип) под влиянием различных внутренних и внешних факторов (биологических, социальных и др.). Патоморфоз может быть естественным (временная эволюция болезни) и индуцированным ("болезнь - болезнь" при коморбидных заболеваниях, ятрогенный и др.). Необходимо напомнить, что достижение ремиссии при хронических заболеваниях с помощью лекарств есть ни что иное, как контролируемый патоморфоз.

Некоторые механизмы патоморфоза и пути оптимизации лечения при синтропных коморбидных заболеваниях. Каковы возможные механизмы патоморфоза при синтропных коморбидных заболеваниях? Предполагается, что сходный патогенез, присущий синтропным коморбидным заболеваниям, обусловлен участием общих генов подверженности развития отдельных патологических составляющих и формированием конкретной синт-ропии .

Результаты анализа полногеномного скрининга ряда аутоиммунных заболеваний человека (рассеянный склероз, болезнь Крона, псориаз, диабет 1-го типа) в сравнении с неаутоиммунными заболеваниями (диабет 2-го типа, шизофрения, лептинзависимое ожирение, гипертония) показали, что 65% положительно ассоциированных локусов группируются неслучайным образом в 18 кластеров, и существует перекрывание локусов подверженности различным аутоиммунным заболеваниями . Сходные закономерности отмечены при эксперимен-

тальных аутоиммунных заболеваниях, и это позволило авторам предположить, что в некоторых случаях клинически различные аутоиммунные заболевания контролируются общими генами предрасположенности.

Помимо генов предрасположенности к коморбидным заболеваниям рассматриваются единые эпигенетические изменения, способствующие их развитию, в частности, нарушение метилирования ДНК. Так, показано наличие диабета 2-го типа в сочетании с остеоартритом , а возникновение сочетания связывают с гипометилирова-нием ДНК в CpG сайтах промоторов ряда белков, играющих важную роль в развитии как диабета, так и остеоар-трита .

Что касается сходства патогенеза коморбидных заболеваний, то его фундаментальной основой является наличие универсальных сетевых процессов, происходящих на геномном и молекулярном уровнях, изменение которых может приводить к поражению различных органов-мишеней . Следует напомнить, что метаболические сети - это группы физически взаимодействующих белков, углеводов, липидов и др., которые функционируют совместно и координированно, контролируя взаимосвязанные процессы в организме. Комплексные сети графически могут быть представлены в виде совокупности узлов (hub), связанных друг с другом ориентированными (фермент - субстрат, ген - белок и др.) и неориентированными ребрами . Выделяют центральные, имеющие большее количество связей, и периферические узлы сети. Причем удаление 5% узлов приводит к распаду сети. Примеры центральных узловых элементов сетей межмолекулярных взаимодействий представлены в таблице 3.

Общим свойством результатов вмешательств на такие узловые элементы при использовании агонистов или антагонистов является плейотропное действие (противовоспалительное, иммуномодулирующее, антиангиогенное, противоостеопоретическое и др.), приводящее к формированию клинического эффекта не только основного, но и сопутствующих заболеваний.

Таблица 3

Примеры центральных узлов сетей межмолекулярных взаимодействий

Межмолекулярные центральные узлы Эффекты

Глюкокортикоидные рецепторы Рецепторы витамина D PPARa-рецепторы ГМГ КоА-редуктаза Метилтрансфераза ДНК ^ - кВ Провоспалительные Противовоспалительные Иммуномодулирующие Липидкорригирующие ремоделяторы кости Влияние на сист. свертывания крови и др.

N8! Удаление 5% узлов приводит к распаду сети. Модуляторы межмолекулярных узлов используются или разрабатываются для лечения

Примечание: PPARa - рецептор, активируемый пероксисомным пролифера-тором альфа; ГМГ-КоА - 3-гидрокси 3-метилглутарил коэнзим А.

Отсюда определение узловой (hub) терапии. Узловая терапия синтропных коморбидных заболеваний - лечение, направленное на модуляцию измененной активности мишени (рецептор, фермент и др.), выполняющей функцию одновременной регуляции различных путей метаболизма, воспаления, иммунной, свертывающей и противосвертывающей систем и пр. и обеспечивающей многоцелевые фармакологические эффекты (В.С. Ши-ринский, И.В. Ширинский, 2013).

Таким образом, при синтропных заболеваниях возможной альтернативой полипрагмазии является использование "узловой терапии" ("таблетка от всего"). Эффективность, многоцелевое действие, безопасность, фарма-коэкономическое преимущество такого подхода показаны нами ранее при использовании ингибиторов ГМГ -КоА редуктазы статинов у больных РА, псориазом с высоким риском развития атеросклероза , агонис-тов PPARa у больных эрозивным остеоартритом .

Необходимо подчеркнуть, что приведенные примеры успешной узловой терапии коморбидных заболеваний основаны на результатах пилотных клинических испытаний. Результаты внушают оптимизм, однако требуются более масштабные исследования, которые позволят определить место такого подхода в фармакотерапии синтропных полипатий.

Коморбидные болезни - скорее правило, чем исключение, их частота растет с возрастом, они разнородны по этиопатогенезу;

Коморбидные заболевания усиливают бремя состояния больного, ухудшают прогноз, приводят к поли-прагмазии , увеличивают расходы на лечение;

Особые формы коморбидных заболеваний - синтро-пии - имеют сходные генетические, эпигенетические, патогенетические механизмы; их фенотип не есть простая сумма отдельных заболеваний;

Одной из альтернатив неизбежной полипрагмазии при синтропных коморбидных заболеваниях может быть "узловая терапия", эффективность и безопасность которой должны быть доказаны в рандомизированных клинических испытаниях;

Коморбидные заболевания нацеливают врача, ученого на холистический (персонифицированный), а не на болезнь-ориентированный подход к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу хронических неинфекционных заболеваний человека в рамках системной биологии и медицины.

Литература

1. Арьева Г.Т., Советкина Н.В., Овсянникова Н.А. и др. Коморбидные и мультиморбидные состояния в гериартрии (обзор) // Успехи геронтологии. - 2011. - Т. 24, № 4. - С. 612619.

2. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека, эпигенетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина // Биосфера. - 2012. - Т. 4, № 1. - С. 76-85.

3. Белялов Ф.И. Проблема коморбидности при заболеваниях

Н.А. Макарова

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ПАТОГЕНЕЗА ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ..,

внутренних органов // Вестник современной клинической медицины. - 2010. - Т. 3, № 2. - С. 44-47.

4. Белялов Ф.И. Лечение внутренних болезней в условиях коморбидности. - Иркутск: РИО ИГМАПО, 2013. - 297 с

5. Верткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность // Леч. врач. -2013. - № 6. - С. 66-69.

6. Верткин А.Л. Румянцев М.А., Скотников А.С. и др. Коморбидность // Consilium medicum. - 2011. - № 2. - С. 10-14.

7. Верткин А.Л., Скотников А.С. Роль хронического аллергического воспаления в патогенезе бронхиальной астмы и его рациональная фармакотерапия у пациентов с полипатией // Лечащий врач. - 2009. - № 4. - С. 61-67.

8. Гамбарян М.Г., Дидковский Н.А., Калинина А.М. и др. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязь и прогностическая значимость // Пульмонология. - 2005. - № 3. - С. 69-73.

9. Глазко В.И. Структурная организация генома и теория сетей // Известия Тимирязевской сельхозакадемии. - 2010. -№ 2. - С. 59-65.

10. Денисов Л.Н., Насонова В.А. Курение и ревматические болезни // Научно-практическая ревматология. - 2011. -№ 2. - С. 47-51.

11. Евин И.А. Сложные сети - новый инструмент изучения сложных систем // Сложные системы. - 2012. - № 2. -С. 66-74.

12. Кейт Надаль-Гинард. Когда одно мешает другому - комор-бидность на злобе дня // Новая медицина тысячелетия. -2012. - № 6. - С. 22-24.

13. Коваленко В.Н., Головач И.Ю., Борткевич О.П. Курение и развитие ревматоидного артрита: сложение патогенетического пазла // Украинский ревматологический журнал. -2012. - № 48(2). - С. 5-11.

14. Кочеткова Е.А., Волкова М.В. Функциональное состояние костной ткани у курящих и некурящих больных ХОБЛ // Тер. архив. - 2005. - Т. 77, № 3. - С. 14-18.

15. Клименко В.А., Романова А.С. Почему не удается достигнуть контроля бронхиальной астмы: коморбидные состояния / / Клиническая иммунология. Аллергология. Ифектология. - 2012. - № 2. - С. 8-10.

16. Лазебник Л.Б., Конев Е.В., Дроздов В.Н. и др. Полипрагма-зия: гериартрические аспекты проблемы // Consilium medicum. - 2007. - Т. 9, № 12. - С. 29-34.

17. Лозовой В.П., Шергин С.М. Структурно-функциональная организация иммунной системы. - Новосибирск: Наука, 1981. - 225 с.

18. Мендель О.И., Наумов А.В., Верткин А.Л. и др. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста: клинические и патогенетические взаимосвязи // Успехи геронтологии. - 2010. - № 2. - С. 304-313.

19. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека // Новосибирск: Наука. - 1997. - 223 с.

20. Пузырев В.П. Генетический взгляд на феномен сочетанной патологии человека // Медицинская генетика. - 2008. -№ 9. - С. 3-9.

21. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека. - М. : Медицина, 1997. - 608 с.

22. Хазов В.С. Доказательная медицина - ступенька вверх по лестнице познания или движение по кругу? // Архив внутренней медицины. - 2012. - № 3. - С. 65-68.

23. Хархарян В.А., Короткий В.Н., Усачева А.Ю. Дермато-респи-раторный синдром: новый взгляд на старую проблему // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - Т. 10, № 3. - С. 9-15.

24. Ширинский И.В., Козлов В.А., Ширинский В.С. Использование статинов - новый подход к терапии аутоиммунных заболеваний // Вестник РАМН. - 2009. - № 2. - С. 26-32.

25. Abegunde D., Vita-Finzi L. Preventing chronic diseases: a vital investment. WNO global report. - 2005. - 200 p.

26. Becker K.G., Simon R.M., Baiely-Wilson J.E. et al. Clustering of non-major histocompatibility complex susceptibility candidate loci in human autoimmune diseases // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - Vol. 95. - P. 99799984.

27. Boyd C.M. Clinical practice guidelines and quality of care for older patients with multiple comorbid diseases: implications for performance // JAMA. - 2005. - Vol. 294, No. 6. - P. 716724.

28. Caughey G.E., Vitry A.I., Cibert A.L. Prevalence of comorbidity of chronic diseases in Australia // BMC Public Health. - 2008. -Vol. 8. - P. 221.

29. Caughey G.E., RamseayT E.N., Vitry A.I. et al. Comorbid chronic diseases discordant impact on mortality in older people: a 14-year longitudinal population study // Epidemiology Community Health. - 2010. - Vol. 64(12). - P. 1036-1042.

30. De Bosscher K. Vanden Berghe W. Mechanisms of anti-inflammatory action and immunosuppression by glucocorticoids: negative interference of activated glucocorticoid receptor with transcription factors // J. Neuroimmunol. - 2000. - Vol. 109. - P. 16-22.

31. Feinstein A.R. Pre-therapentic classification of comorbidity in chronic diseases // Journal Chronic Diseases. - 1970. - Vol. 23(7). - P. 455-468.

32. Fortin M., Bravo G., Huddon C. et al. Prevalence of multimorbidity among adults seen in family practice // Fam. Med. - 2005. - No. 3. - P. 223-228.

33. Huddon C., Fortin M., Lapointe L. et al. Multimorbidity in medical literature: is it commonly researched? // Can. Fam. Physician. -2005. - Vol. 51. - P. 244-245.

34. Isenberg D.A., Black C. ABC of rheumatology. Raynauds phenomenon scleroderma and overlap syndromes // British Medical Journal. - 1995. - Vol. 310. - P. 795.

35. Kholodenko B.N., Bruggeman F.J., Sauro H.M. Mechanistic and modular approaches to modeling and inference of cellular regulatory netwoks // Systems biology: Definitions and perspectives. - Springler-Verlag, 2007. - P. 143-159.

36. Marti S. Body weight and comorbidity predict mortality in COPD patients treated with oxygen therapy // Eur. Respir. J. - 2006. -Vol. 27, No. 4. - P. 689-696.

37. Miguel A. Comorbidity and mortality in peritonial dialysis // Nephron. - 2002. - Vol. 90, No. 3. - P. 290-296.

38. Puenpatom R.A., Victor T.W. Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analyses of NHANES 111 data // Postgard. Med. - 2009. - Vol. 121. -P. 9-20.

39. Roach H.I., Aigner T. DNA methylation in osteoarthritic chondrocytes: a new molecular target // Osteoarthritis Cartilage. - 2007. - Vol. 15. - P. 128-137.

40. Secht L. Weiteres uber Syntropie kindlicher Krankheitszustande // Eur. J. Pediatr. - 1922. - Vol. 31. - P. 298-313.

41. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Efficacy of simvastatin in plaque psoriases: a pilot study // J. Amer. Academ. Dermathology. -2007. - Vol. 57. - P. 529-531.

42. Shirinsky I.V., Zheltova O.I., Solovyeova N.Y. et al. Changes in disease activity, cytokine production and proliferation of peripheral blood mononuclear cells in patients with rheumatoid arthritis after simvastatin treatment // Scand. J. Reumatol. -2009. - Vol. 38. - P. 23-27.

43. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Targeting Nuclear Hormone receptors: PPARalpha agonists as Potential Disease-Modifying Drugs for Rheumatoid Arthritis // Int. J. Rhematol. - 2011. -Vol. 2011. - Article ID 937843, 8 p.

44. Shirinsky I.V., Shirinsky V.S. Treatment of erosive osteoarthritis with peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist

45. Van den Akker. Multimorbidity in general practice: prevalence incidence and determinants of cooccuring chronic and recurrent diseases // J. Clin. Epidemiolog. - 1998. - Vol. 51. -P. 367-375.

46. Van Halm V., Peters M., Voskuyl A. et al. Rheumatoid arthritis versus diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-section study, the CARRE Investigation // Ann. Rheum. Dis. -2009. - Vol. 68. - P. 1395-1400.

47. Weel G. van. Comorbidity and guidelines: conflicting interests // Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 550-551.

48. Zhernakova A., van Diemen C.C., Wiymenga C. Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of immune related diseases // Nat. Rev. Genetic. - 2009. - Vol. 10. - P. 43-55.

Поступила 02.12.2013

Ширинский Валерий Степанович, докт. мед. наук, профессор, заведующий лабораторией клинической им-мунофармакологии ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН. Адрес: 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6. E-mail: [email protected] Ширинский Иван Валерьевич, докт. мед. наук. ведущий научный сотрудник лаборатории клинической имму-нофармакологии ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН. Адрес: 630047, г. Новосибирск, ул. Залесского, 6. E-mail: [email protected]

УДК 616.127 005.4 085.357

ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДЕЛЬ ^TO^^SA ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА С УЧАСТИЕМ ЭРИТРОПОЭТИНА

НА. Макарова

ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Минздрава России, Челябинск

E-mail: [email protected]

FUNCTIONAL MODEL OF ISHEMIC HEART DISEASE PATHOGENESIS INVOLVING

South-Ural State Medical University, Chelyabinsk

В статье представлены этапы построения модели многоуровневой регуляции транспорта кислорода к тканям в условиях ишемической болезни сердца (ИБС). Произведено ранжирование механизмов, участвующих в компенсации нарушенной сердечной функции. При различных вариантах течения заболевания определено место эрит-ропоэтина, а также факторы, влияющие на его эффективность. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, эритропоэтин, патогенез.

The article presents the stages of generating the model of multi-level regulation of oxygen delivery in the presence of ischemic heart disease. Ranking of the mechanisms involved in the compensation of abnormal cardiac function was performed. Significance of erythropoietin and the factors modulating its effectiveness was determined for different types of disease.

Key words: ischemic heart disease, erythropoietin, pathogenesis.

Позитивные изменения сердечной функции на фоне применения рекомбинантного человеческого эритропо-этина (рч-эПо) для коррекции анемии при хронической почечной недостаточности (ХПН) вызвали интерес к биологическим свойствам эндогенного ЭПО. Исследование его эффектов in vivo и в культурах тканей привели к появлению концепции об использовании рч-ЭПО для улучшения тканевой регенерации и восстановления . В ряде клинических исследований на малочисленных группах больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) отмечена эффективность рч-ЭПО в лечении анемии при одновременном применении препаратов железа, что проявлялось уменьшением выраженнос-

ти симптоматики, увеличением переносимости физических нагрузок, повышением качества жизни, снижением числа госпитализаций . Этот благоприятный, но кратковременный эффект подтвержден также двумя крупными метаанализами . Однако в ходе исследования 8ТАМША-НеРТ получены совершенно противоположные данные . Кроме того, зарегистрировано возрастание риска венозных тромбозов и эмболий с повышением уровня гематокрита у больных с систолической сердечной недостаточностью и анемией .

Наряду с применением препаратов рч-ЭПО для лечения ХСН, предпринимались аналогичные попытки и в отношении инфаркта миокарда (ИМ). Однако исследо-

Немало интересных и необычных терминов знают разные области человеческой жизнедеятельности. Многие из них на слуху, а про какие-то большинство людей даже и не слышали. Например, коморбидность. Это медицинский термин, обозначающий очень интересную сферу профессиональной диагностики и терапии.

История термина

Если идти по пути четкого профессионального словаря, то в медицине есть термин, обозначающий совокупность заболеваний по определенным признакам - коморбидность. Определение это, традиционное для медицины, своими корнями уходит в латинский язык. Именно из него взяты две составляющие - coniunctim и morbus - "совместно" и "болезнь", ставшие основой необычного для простого обывателя термина, обозначающего комплекс хронических заболеваний у одного пациента, каким-то определенным образом связанных между собой.

Такое определение состояния больного рассматривалось еще с самых давних времен, на заре зарождения врачевания болезней. И древние греки, и целители Древнего Востока лечили не само заболевание, как нечто обособленное, а весь организм, страдающий от проявления конкретного недуга. О взаимосвязи нескольких проблем в состоянии здоровья человека, проявляющихся определенными симптомами, а, значит, и о лечении целого комплекса заболеваний, говорили врачи разных поколений. И к настоящему моменту коморбидность - доказанная клинически методика постановки адекватного диагноза и грамотного лечения, способствующая сохранению здоровья.

Сам термин "коморбидность" был предложен в 1970 году американским врачом-эпидемиологом и исследователем Alvan R. Feinstein (А.Р. Фейнштейн). Поначалу это понятие использовалось в основном в клинической эпидемиологии, но с течением времени стало основной научно-исследовательской методикой разных отраслей медицины.

Сочетание болезней

Обращаясь к врачу по поводу конкретной проблемы со здоровьем, человек чаще всего и не подозревает о том, что его состояние вызвано не одной, а целым комплексом проблем. И для многих специалистов при постановке адекватного диагноза становится понятно, что в конкретном случае речь можно вести именно о коморбидности. Но в то же время для других медиков верным направлением диагностирования болезни и назначения лечения будет мультиморбидность, то есть не сочетание заболеваний на патогенетическом уровне, а их наличие по отдельности, что дает общую картину состояния больного на данный момент времени.

Но между тем, для абсолютного большинства практикующих врачей по всему миру именно сочетаемые заболевания становятся наиболее качественным определением диагноза и лечения. Например, коморбидность в кардиологии учитывает помимо двух основных проблем сердечно-сосудистой системы - артериальную гипертензию и ишемическую болезнь сердца - еще и проблемы дыхательной и мочевыделительной систем.

В чем причины?

Для медицинской практики коморбидность - это сочетание нескольких взаимосвязанных заболеваний, которыми страдает конкретный человек. П рактикующая медицина сталкивается с особенностью, состоящей в том, что при первичном обращении пациента в специализированное медицинское учреждение речь в абсолютном большинстве регистрируемых случаев ведется об одном конкретном заболевании, по поводу которого назначается лечение. Но вот в многопрофильных стационарах картина кардинально меняется, те же пациенты получают диагноз коморбидности, позволяющий более качественно назначать лечение в соответствии с комплексным видением выявленных патологий. Это связано с тем, что более тщательное наблюдение и обследование больного по разным профилям учитывает все стороны, на основании которых ведется речь о сочетанных заболеваниях:

• анатомическая особенность - близко расположенные друг к другу больные органы;
• единый патогенетический механизм развития заболеваний;
• заболевания имеют одну причинно-следственную связь и объединены единым временным порогом;
• одно заболевание "вытекает" из другого, как осложнение.

Подразумевая наличие у пациента коморбидности, специалист основывает мнение на выявленных или потенциально возможных факторах:

• воспалительный процесс;
• генетическая предрасположенность;
• инфекция;
• метаболические изменения инволютивного или системного характера;
• социальное положение;
• экология региона постоянного проживания;
• ятрогения - ухудшение состояния больного (физического и/или эмоционального по вине медицинского работника).

Как изучается проблема?

На сегодняшнем этапе развития медицины, как науки в разных сферах жизнедеятельности человеческого организма, понятие «коморбидность» - это совокупность заболеваний, связанных между собой патогенетическим механизмом возникновения, развития, проявления. Наблюдение с давних времен за состоянием больного позволило врачам сделать вывод о том, что качественно лечить лишь проявление болезни, без устранения причины ее возникновения, нельзя, к тому же заболевание зачастую возникает не как отдельное поражение органа или системы. На деле болезней несколько, и они между собой взаимосвязаны. Самый точный и древний метод изучения такой сочетанности - аутопсия. Именно посмертное изучение заболеваний, которыми страдал человек, позволило сделать выводы о том, что многие из них протекают совместно, и таким образом выявить наличие коморбидности.

Как подразделяются сочетанные заболевания?

Сочетанные заболевания присутствуют в разных областях медицины. И условно их можно разделить на коморбидность в психиатрии и сочетание клинических внутренних заболеваний. Учеными-медиками взаимосвязанные заболевания изучаются в двух направлениях:

• транссиндромальное - синдромы взаимосвязаны между собой патогенетическими причинами;
• транснозологическое - заболевания, имеющиеся у пациента, не имеют общих патогенетических причин.

Именно такое деление дает возможность дифференцирования сочетанности заболеваний по общим причинам возникновения или же схожим клиническим проявлениям.

Также коморбидность делится на следующие виды:

• причинная;
• осложнённая;
• ятрогенная;
• неуточнённая;
• «случайная» коморбидность.

Диагностика и лечение комплекса заболеваний

Проблемы коморбидности изучаются медициной с разных точек зрения на протяжении многих десятилетий. В последнее время этот вопрос вновь остро поднимается на самых высоких уровнях, ведется потенциальная работа над улучшением диагностики, методов лечения, прогнозирования. Мировая медицина разработала уже несколько методов измерения коморбидности, каждый из которых работает по конкретному направлению. И основная проблема состоит в том, что каждая такая методика может иметь различные результаты для одного и того же больного. В определении наличия коморбидности, а значит прогнозирования летальности или качества жизни пациента, практикующие врачи не имеют единого инструмента, оперирующего конкретными аргументами, позволяющими получать самый точный результат. Именно поэтому все эти методики мало используются в практической терапии различных направлений.

На современном этапе развития медицины коморбидность - это сфера изучения имеющихся заболеваний у одного пациента, взаимосвязанных между собой причинами или симптоматикой, потенциально значимая, но мало применяющаяся на практике из-за отсутствия конкретных алгоритмов работы.

1

Обзор характеризует особенности современной патологии человека и посвящается феномену коморбидности, или синтропии – множественности, или сосуществованию двух и более заболеваний у одного больного. Обзор обобщает и систематизирует современные представления о коморбидности, знакомит с наиболее важными аспектами этой проблемы, исследуемыми в настоящее время – эпидемиологическими, клиническими, медико-экономическими, генетическими, а также знакомит с понятием дистропии, или обратной коморбидности. Среди многочисленных аспектов коморбидности наибольшее внимание уделяется ее клиническому и общепатологическому значению, в частности маркерности этого феномена, а также важнейшим патогенетическим механизмам, которые могут обусловливать развитие как синтропии, так и дистропии. Среди патогенетических механизмов коморбидности рассматриваются системное воспаление, оксидативный стресс, мезенхимальные дисплазии, молекулярно-генетические механизмы с вовлечением общих сигнальных путей клетки, а также значение коморбидности при отдельных видах патологии, в частности сердечно-сосудистой и онкопатологии.

коморбидность

механизмы патогенеза

клиническое и общепатологическое значение

1. Аршба С.К. Современные аспекты сочетанной патологии: бронхиальная астма и заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей // Педиатрическая фармакология. – 2008. – Т. 5, № 4. – С. 70-75.

2. Белялов Ф.И. Двенадцать тезисов коморбидности // Клиническая медицина. – 2009. – № 12. – С. 69-71.

3. Бернштейн Л.М. Рак гормонозависимых тканей и проблемы коморбидности (сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, остеопороз) // Вопросы онкологии. – 2010. – Т. 56. – № 4. – С. 384-391.

4. Бернштейн Л.М. Гетерогенность ожирения и рак: потенциальная роль бурой жировой ткани // Вопросы онкологии. – 2012. – Т. 58, № 4. – С. 464-472.

5. Бернштейн Л.М. Диабет, ожирение и онкологическая заболеваемость: риски и антириски // Сахарный диабет. – 2012. – № 4. – С. 81-86.

6. Богомолец А.А. Введение в учение о конституциях и диатезах. - 2-е изд., перераб. и доп. - М., 1928. – 228 с.

7. Верткин А.Л., Румянцев М.А., Скотников А.С. Коморбидность в клинической практике // Архив внутренней медицины. – 2011. – № 2. – С. 20-24.

8. Вeрткин А.Л., Скотников А.С. Коморбидность [Электронный ресурс] // Лечащий врач. – 2013. – № 8. - URL: http://www.lvrach.ru/2013/08/15435786/ (дата обращения: 19.09.2016).

9. Галимова Е.С., Нуртдинова Г.М., Кучер О.И., Бойкова И.С. О сочетании заболеваний желудочно-кишечного тракта и бронхиальной астмы // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. – 2010. – № 2 (4). – С. 48-53.

10. Гембицкий Е.В., Кириллов С.М., Ломоносов А.В., Кирилллов М.М. Заболевания пищеварительной системы у больных бронхиальной астмой // Клиническая медицина. – 2000. – № 3. – С. 54-57.

11. Гендлин Г.Е., Рязанцева Е.Е. Хроническая сердечная недостаточность и риск онкологических заболеваний: существует ли взаимосвязь? [Электронный ресурс] // Атмосфера. Новости кардиологии. – 2013. – Т. 23, № 4. – С. 21–24.

12. Кадурина Т.П., Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани. Руководство для врачей. – СПб. : Элби-СПб, 2009. – 704 с.

13. Коррейа Л.Л., Лебедев Т.Ю., Ефремова О.А., Прощаев К.И., Литовченко Е.С. Проблема полиморбидности при сочетании хронической обструктивной болезни легких и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний // Научные ведомости. Серия: Медицина. Фармация. – 2013. – № 4. – С. 12-15.

14. Крылов А.А. К проблеме сочетаемости заболеваний // Клиническая медицина. – 2000. – № 1. – С. 56-63.

15. Куценко М.А., Чучалин А.Г. Парадигма коморбидности: синтропия ХОБЛ и ИБС [Электронный ресурс] // РМЖ. – 2014. – № 5. – С. 389.

16. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? [Электронный ресурс] // Лечащий врач. – 2006. – № 6. - URL: http://www.lvrach.ru/2006/06/4534079/ (дата обращения: 19.09.2016).

17. Наумова Л.А., Пушкарев С.В. Соединительная ткань как система: отдельные клинические аспекты // Вестник СурГУ. Медицина. – 2009. – № 3. – С. 45-56.

18. Наумова Л.A. Общепатологические аспекты атрофического поражения слизистой оболочки желудка: особенности клинических и структурно-функциональных проявлений различных морфогенетических вариантов атрофического процесса. - М. : Издатель¬ский Дом «Высшее Образование и Наука», 2013. – 176 с.

19. Наумова Л.А., Осипова О.Н., Шаталов В.Г. Избыточная масса тела, ожирение и рак желудка // Вестник СурГУ. Медицина. – 2013. – № 3 (17). – С. 29-33.

20. Наумова Л.А., Осипова О.Н., Шаталов В.Г. Рак желудка у пациентов с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани: особенности клиники и морфологии // Вестник СурГУ. Медицина. – 2015. – № 3. – С. 26-31.

21. Нургазизова А.К. Происхождение, развитие и современная трактовка понятий «коморбидность» и «полиморбидность» // Казанский медицинский журнал. – 2014. – Т. 95, № 2. – С 292-296.

22. Победенная Г.П., Ярцева С.В. К вопросу о коморбидной патологии: бронхиальная астма и ожирение // Астма та алергiя. – 2014. – № 2. – С. 54-61.

23. Пузырев В.П. Генетические основы коморбидности у человека // Генетика. – 2015. – Т. 51, № 4. – С. 491-502.

24. Соколова Л.К. Метаболический синдром: клиника, критерии диагностики, принципы терапии [Электронный ресурс] // Международный эндокринологический журнал. – 2010. – № 1 (25). - URL: http://www.mif-ua.com/archive/article/12259 (дата обращения: 19.09.2016).

25. Хитров Н.К., Салтыков А.Б. Болезни цивилизации и нозологический принцип медицины с позиций общей патологии // Клиническая медицина. – 2003. – № 1. – С. 5-11.

26. Циммерман Я.С., Димов А.С. Болезнь как явление природы человека: к пониманию и развитию философского наследия В.Х. Василенко. Часть I // Клиническая медицина. – 2014. – № 3. – С. 10-19.

27. Blanco J. A.G., Toste I.S., Alvarez R.F., Cuadrado G.R., Gonzalvez А.М., González I.J., Age, сomorbidity, treatment decision and prognosis in lung cancer // Oxford Journals Medicine and Health. Age and Ageing. – 2015. – Vol. 37, Issue 6. – P. 715-718.

28. Fortin M, Soubhi H, Hudon C, Bayliss EA, van den Akker M. Multimorbidity"s many challenges // BMJ. – 2007. – № 334 (7602). – Р. 1016-1017. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1871747/ (accessed 19.09.2016).

29. Jiao Y-U., Wang Y-L., Wu Qi-J. Comorbidity and survival among women with ovarian cancer: evidence from prospective studies // Scientific Reports. – 2015. – № 5. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4484350/ (accessed 19.09.2016).

30. Jorgensen T L, Hallas J, Friis S., Herrstedt J. Comorbidity in elderly cancer patients in relation to overall and cancer-specific mortality // British Journal of Cancer. – 2012. – Vol. 106(7). – Р. 1353-1360. doi:10.1038/bjc.2012.46.

31. Kant P., Hull M.A. Excess body weight and obesity - the link with gastrointestinal and hepatobiliary cancer // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. – 2011. – № 8. – Р. 224 -238.

32. Leontiadis G.I., Molloy-Bland M., Moayyedi P., Howden C.W. Effect of Comorbidity on Mortality in Patients With Peptic Ulcer Bleeding: Systematic Review and Meta-Analysis // American Journal of Gastroenterology. – 2013. – Vol. 108(3). – P. 331-345. doi:10.1038/ajg.2012.451.

33. Oostrom S.H., Picavet J., Gelder B.M., Lemmens L.C., Heymans N., Dijk C.E., Verheij R.A., Schellevis F. G., Baan C.A. Multimorbidity and comorbidity in the Dutch population – data from general practices // BMC Public Health. – 2012. doi:10.1186/1471-2458-12-715.

34. Tonelli M., Wiebe N., Guthrie B., James M.T., Quan H., Fortin M., Klarenbach S.W., Sargious P., Strauss S., Lewanczuk R., Ronksley P.E., Manns B.J., Hemmelgarn B.R. Comorbidity as a driver of adverse outcomes in people with chronic kidney disease // Kidney International. –2015. – Vol. 88(4). – Р. 859-866. doi:10.1038/ki.2015.228.

35. Valderas J.M., Starfield B., Sibbald B. et al. Defining comorbidity: implications for the understanding of health and health services // Ann. Fam. Med. – 2009. – Vol. 7(4). – P. 357–363. doi: 10.1370/afm.983.

36. Wen X-Z., Akiyama Y., Baylin S. B., Yuasa Y. Frequent epigenetic silencing of the bone morphogenetic protein 2 gene through methylation in gastric carcinomas // Oncogene. – 2006. – Vol. 25(18). – P. 2666-2673. doi: 10.1038/sj.onc.1209297.

К важнейшим особенностям современной патологии человека относится преобладание хронических заболеваний, генез которых имеет преимущественно мультифакториальный характер, преобладание заболеваний, отличающихся системностью поражения (атеросклероз, сахарный диабет, заболевания системы соединительной ткани и др.), а также коморбидность, или сосуществование у одного человека нескольких - двух и более заболеваний. Все это обусловливает сложность диагностики, лечения, реабилитации, профилактики (нет одного причинного фактора или фактора риска) и прогноза основных видов патологии .

Вместе с тем индивидуальный подход к больному (персонализация лечения) диктует необходимость глубокого понимания генеза основного и сопутствующих заболеваний, их причинной и патогенетической связи, их комплексной диагностики и рационального лечения .

Термин «коморбидность» (от лат. со − вместе, morbus - болезнь) был предложен в 1970 г. американским исследователем эпидемиологии неинфекционных заболеваний А. Файнштейном, который понимал под этим дополнительные клинические состояния, уже существующие или возникшие на фоне текущего заболевания и всегда отличающиеся от него . Как синонимы «коморбидности» используются также «полипатология» и «мульти»- или «полиморбидность», хотя дискуссия по различному толкованию этих терминов продолжается .

Эпидемиологические данные о распространенности коморбидности значительно варьируют и существенно зависят от параметров выборки (пациенты врача общей практики или специализированной клиники, пол больных, возраст, приверженность исследователей к разным классификаторам болезней), но в целом отмечается увеличение частоты коморбидности с возрастом, особенно у женщин . Так, количество сосуществующих заболеваний у молодых в среднем составляет 2,8, у людей старшего возраста − 6,8. Частота встречаемости феномена коморбидности составляет 69% у больных в возрасте 18−44 лет, достигает 93% у пациентов 45−64 лет и 98% у лиц старше 65 лет . Самая значительная (92%) доля пациентов с коморбидностью выявляется среди больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), а к наиболее часто встречающимся сочетаниям болезней относятся сочетание сахарного диабета (СД), остеоартроза (-артрита) и ишемической болезни сердца (ИБС), а также артериальной гипертензии (АГ), ожирения и гиперлипидемии (ГЛ). Вместе с тем коморбидность не может быть описана с помощью нескольких простых комбинаций заболеваний, которые также не отражают различий в тяжести состояния, влияния на уровень физиологических и психических функций, инвалидизацию . Мы не можем ответить, например, на вопрос - как при сосуществовании у каждого из пациентов трех заболеваний больной ИБС, АГ и СД 2 типа отличается от больного с хроническим заболеванием легких, артритом и депрессией .

Феномен коморбидности - как множественность, или сосуществование двух и более заболеваний у одного больного, широко исследуется в настоящее время с различных позиций - эпидемиологических, клинических, медико-экономических, генетических , предложены различные индексы для его оценки. Индекс Чарлсона (Charlson Index) используется для прогноза летальности, кумулятивная шкала рейтинга заболеваний (Cumulative Illness Rating Scale ) оценивает все системы организма без специфических диагнозов, индекс сочетанной болезни (Index of Coexisting Disease ) учитывает тяжесть заболевания и нетрудоспособность . Вместе с тем основная цель этих индексов - оценка соотношения количества сосуществующих заболеваний с экономическими затратами здравоохранения .

Наличие нескольких хронических заболеваний у одного пациента ассоциируется со снижением качества жизни, психологическим дистрессом, длительной госпитализацией, увеличением частоты послеоперационных осложнений и высокой смертностью, а также высокой стоимостью медицинского обслуживания . Коморбидность должна учитываться при организации самой системы медицинской помощи, и прежде всего во избежание фрагментации этой помощи как в клинической практике, так и в политике здравоохранения .

Важнейшим направлением, в том числе позволяющим понять перечисленные выше аспекты коморбидности, является, на наш взгляд, исследование ее биологической сути и общепатологического значения. Коморбидность не может пониматься как сумма, или результат сложения того или иного количества болезней и автоматического утяжеления состояния больного, за ней, вероятно, стоят те закономерности формирования патологии человека и та сущность болезни, которые еще предстоит изучить и понять.

Так как нам интересен именно общепатологический аспект коморбидности, то на фоне во многом произвольной трактовки этого феномена, когда под «коморбидность» в ряде публикаций попадают и отдельные нозологические формы с системными проявлениями (одного) заболевания или его осложнения, речь, в частности, идет о СД (системные проявления и осложнения которого трактуются как коморбидность), атеросклерозе, заболеваниях соединительной ткани, точнее, на наш взгляд, суть сосуществования болезней отражает термин «синтропия», хотя во многих работах ставится знак равенства между «синтропией» и «коморбидностью» . Это важно еще и потому, что, помимо общепатологического значения коморбидности, ее клинического значения в целом, есть еще один важный аспект этого феномена - его маркерность, или знаковость отдельных сочетаний болезней, о чем мы далее поговорим, но именно в этом контексте понятие синтропии оказывается более точным.

Итак, выделяют три формы сосуществования болезней: коморбидность, или синтропия; «обратная коморбидность», или дистропия; коморбидность менделевских и многофакторных болезней .

Понятие синтропии («взаимной склонности, «притяжения» двух и более болезней у одного человека) предложено немецкими патологами М. Пфаундером и Л. Зехтом еще до появления термина «коморбидность». Авторы сразу указали не только на связь синтропий с общностью воздействующих факторов, но и особенностями реагирования организма, которые связывали с популярной тогда концепцией о диатезах (особых состояниях организма, характеризующихся склонностью к развитию определенных групп заболеваний) , позднее интегрировавшей в учение о конституциях человека и учение о мезенхимальных дисплазиях, или системной дисплазии соединительной ткани (ДСТ) .

Синтропия - вид полипатологии, при котором болезни как бы «тянутся» друг к другу, стремятся соединиться или готовят условия одна для другой. В основе синтропий, или закономерно частых сочетаний определенных болезней, удается выявить общность этиологических факторов или патогенетических механизмов. Под дистропией, напротив, понимают редкое или даже невозможное сочетание определенных заболеваний. Так, широко известны такие синтропии, как гипертоническая болезнь (ГБ) и атеросклероз, СД и атеросклероз, при которых взаимосвязь между заболеваниями хорошо понятна. К известной дистропии относится, например, редкое сочетание туберкулеза легких с митральным стенозом, что объясняется неблагоприятным действием хронической гипоксии на микобактерии туберкулеза, являющиеся аэробами. Редко сочетаются рак легких и бронхиальная астма .

Механизмы формирования нозологических синтропий многообразны и среди них особое место занимают наследственные аномалии или болезни с наследственной предрасположенностью , нередко это, как уже было отмечено, многочисленные варианты мезенхимальной дисплазии, или ДСТ. Важнейшую роль в формировании коморбидности играют универсальные патофизиологические механизмы и развивающиеся общепатологические процессы (хроническое воспаление, дистрофия, нарушения крово- и лимфообращения и др.). С одной стороны, изучение большинства синтропий ограничивается фенотипическим уровнем и характеризуется недостатком знания их структурно-генетических основ, с другой - фенотипический уровень исследований имеет большое практическое значение, так как принципиально важно при обнаружении определенных болезней диагностировать характерные для них синтропии (маркерность синтропии).

К одной из широко известных синтропий относится метаболический синдром - взаимосвязанные АГ, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и ожирение, к которым нередко присоединяются холелитиаз, подагра и мочекислый диатез. В происхождении метаболического синдрома значение имеют отклонения от нормального уровня метаболического и энзимологического (ферментативного) статуса организма, конституционально-алементарный фактор (конституция как раз и связана с особенностями ферментативно-метаболического статуса), факторы образа жизни . В многочисленных работах доказана связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью и целым рядом гормональных и метаболических нарушений, которые оказываются, в свою очередь, факторами риска развития атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД 2 типа. Фенотип проявлений метаболического синдрома зависит от соотношения генетических факторов и факторов внешней среды, но его обязательным компонентом является инсулинорезистентность .

Одну из актуальных проблем здравоохранения представляет сочетание хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) и ССЗ из-за высокого уровня инвалидизации, летальности и бюджетной нагрузки . В ряде работ показано, что хроническое воспаление в дыхательных путях является предиктором риска ИБС независимо от других факторов сердечно-сосудистого риска. Так, снижение на 10% объема форсированного выдоха за 1 секунду увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности на 28%, а нефатальных коронарных событий - на 20%, при этом возникает и проблема адекватного использования β-блокаторов у больных ИБС, так как их длительный прием может ухудшать показатели функции внешнего дыхания, а значит - увеличивать сердечно-сосудистый риск .

В настоящее время подтверждена связь между воздействием аэрополлютантов, хроническим воспалением в дыхательных путях, ГЛ и прогрессированием атеросклероза через развитие системной воспалительной реакции - повышение в системном кровотоке уровня провоспалительных цитокинов (ЦК) - фактора некроза опухоли альфа (ФНО ɑ), интерлейкина (IL)6, IL 8, IL 1β. Понимание патогенетических основ атерогенеза при ХОБЛ (поступление в системный кровоток провоспалительных ЦК, усиление системного оксидативного стресса, развитие эндотелиальной дисфункции, активация матриксных металлопротеиназ) привело к снижению сердечно-сосудистой смертности у этой категории больных за счет использования в их лечении статинов и противовоспалительных препаратов .

Отмечается и обратная зависимость - влияние ССЗ на развитие обострений ХОБЛ, особенно при наличии нарушений ритма сердца (высок риск и ятрогенно-индуцированных аритмий при использовании высоких доз бронходилятаторов, β2-агонистов). Все перечисленное создает картину своеобразного порочного круга взаимного влияния данных заболеваний при их сосуществовании, или коморбидности .

Определенная сопряженность отмечена между ХСН и онкологическими заболеваниями, установлено, что риск развития онкологических заболеваний у пациентов с ХСН на 68% выше, чем у лиц без недостаточности кровообращения. Причины такой сопряженности могут быть связаны, с одной стороны, с более тщательным обследованием этой категории больных, с другой - с канцерогенным эффектом кардиотропных препаратов (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина, блокаторов кальциевых каналов), общностью факторов риска (хроническая гипоксия тканей, системная воспалительная реакция как важнейшее звено патогенеза ХСН). Такое сосуществование актуально также в силу сходства многих клинических проявлений ХСН и онкологических заболеваний (появление отеков, одышки, плеврального выпота, цианоза, анемии). Коморбидность в данном случае обусловливает не только дифференциально-диагностические трудности, но и ставит вопрос о возможности существования причинно-следственной связи этих заболеваний . Известно, что ХСН характеризуется гиперактивацией иммунной системы, проявляющейся в повышенной экспрессии провоспалительных ЦК не только в миокарде левого желудочка, но и системном кровотоке, а также высоким уровнем образования свободных радикалов кислорода и азота , способных оказывать генотоксический эффект.

Финальные стадии хронических заболеваний почек также ассоциируются с повышенной частотой развития рака различных локализаций, что может объясняться ослаблением иммунной системы при хронической инфекции и нарушением репарации ДНК .

Коморбидность в онкологии имеет большое клиническое значение. Изучение причин смерти по результатам патологоанатомических заключений показывает, что лишь в одном случае из пяти она ограничивается одной причиной, число причин может достигать 16 и в среднем составляет 2,68. Даже при наличии злокачественных новообразований сосуществование другой хронической неинфекционной патологии не исключает ее влияния на ухудшение состояния больного. Коморбидность накладывает своеобразный отпечаток на всю «траекторию» опухолевого процесса: от формирования предиспозиции к нему до установления диагноза, лечения и реабилитации .

Так, сопутствующие заболевания при раке различной локализации могут влиять на выбор лечения, определяя низкую толерантность к адъювантной химиотерапии, оказывать влияние на задержку диагностики основного заболевания . Вместе с тем, в частности на примере рака легкого (РЛ), показано, что, несмотря на преобладание (30-50%) среди больных РЛ людей в возрасте старше 70 лет и высокую частоту у них сопутствующих заболеваний (преимущественно сердечно-сосудистой системы и ХОБЛ), прогностическое влияние и возраста, и самих сопутствующих заболеваний остается спорным. Определяющее прогностическое значение может иметь характер сопутствующей патологии и биологический, а не паспортный возраст пациента .

Собственные исследования коморбидности при раке желудка (РЖ) у больных с наличием и отсутствием висцеральных признаков системной недифференцированной ДСТ в целом показали высокую частоту ассоциированности РЖ с гастритическим и язвенным анамнезом у больных (68,2%), хронической патологией гепато-панкреато-дуоденальной зоны (67,3%), в частности желчнокаменной болезнью (20,0%), хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы (52,7%), полинеоплазиями (15,4%), у женщин - с заболеваниями (65,0%), относящимися к клиническим маркерам гиперэстрогенемии (пролиферативные процессы в эндо- и миометрии, дисфункции яичников, мастопатии). Среди особенностей коморбидности у больных РЖ и системной недифференцированной ДСТ были выделены: высокая частота стигматизации желудочно-кишечного тракта (47,6%) и мочеполовой системы (42,9%), высокая частота феномена кистообразования в различных органах (65,1%), но чаще в почках (38,1%). Выявленные особенности, с одной стороны, могут иметь маркерное значение для формирования групп риска по развитию РЖ (в частности, у пациентов с ДСТ), с другой - ставят вопрос о механизмах формирования различных видов коморбидности при РЖ . На наш взгляд, связь между кистообразованием, желудочным канцерогенезом и системной недифференцированной ДСТ (последняя из которых определяется разнообразными дефектами ферментов синтеза и распада экстрацеллюлярного матрикса, морфогенетических белков соединительной ткани, многочисленных факторов роста, их рецепторов и антагонистов, представленных преимущественно молекулами адгезивного комплекса) может объясняться через общий характер нарушений в различных сигнальных путях клетки, в частности Wnt-сигнальном пути, TGF-пути, нарушения экспрессии ряда общих генов, например гена костного морфогенетического белка, изменения экспрессии которого ассоциируются с различными аномалиями почек и другими мезенхимальными дизморфиями, а также желудочным канцерогенезом .

В целом патогенетическая связь многих сосуществующих заболеваний еще нуждается в глубоком изучении. Так, среди синтропий заслуживает внимания сочетание язвенной и гипертонической болезни (частота сочетания достигает 12,9%), язвенной болезни и хронических заболеваний легких (10,6%) . Риск смертности при язвенной болезни, осложненной кровотечением, выше при наличии 3 и более сопутствующих заболеваний, чем при наличии одного и двух, он также выше при сопутствующих заболеваниях печени, почек, злокачественных новообразований, чем при сопутствующих заболеваниях сердечно-сосудистой и дыхательной систем .

Актуальность представляет и обратная связь - высокая частота гастродуоденальной патологии воспалительно-дегенеративного или эрозивно-язвенного характера у пациентов с хроническими заболеваниями легких. Частота выявления такой синтропии, по данным разных авторов, колеблется от 2,7 до 98%. Чаще (от 30 до 100%) выявляется гастрит, при этом частота атрофического гастрита достигает 30% и более. Те или иные морфологические изменения слизистой оболочки желудка выявляются даже у каждого второго ребенка с хроническими заболеваниями бронхолегочной системы. При нарастании степени выраженности хронической дыхательной недостаточности изменения гастритического характера выявляются, по существу, у каждого больного . В патогенезе такого сочетанного поражения значение может иметь формирование хронической тканевой гипоксии, вследствие нарушения микроциркуляции и реологических свойств крови, снижение регенераторного потенциала слизистой оболочки желудка (СОЖ), в частности вследствие нарушения нереспираторной метаболической функции легких и накопления в крови продуктов метаболизма арахидоновой кислоты (лейкотриенов, простагландинов, тромбоксанов) и других ЦК, обусловливающих развитие системной воспалительной реакции. При сочетании БА и патологии желудочно-кишечного тракта большое значение придается единому механизму иммунных нарушений, в частности на уровне мукозоассоциированной лимфоидной ткани .

По нашим данным, частота сочетанного атрофического поражения слизистой оболочки бронхов и желудка значительно выше, причем заслуживает внимания тот факт, что она зависит от характера процесса в респираторной системе. В патологическом ряду от первично атрофической бронхопатии (АБП), АБП на фоне хронической обструктивной патологии и профессиональной пылевой патологии легких к РЛ частота сочетанного поражения СОЖ и эпителиальной выстилки бронхов составляет при первых трех вариантах патологического процесса соответственно 51,9, 25,6 и 43% случаев и достигает максимума при периферическом РЛ - 77% случаев, что, вероятно, может рассматриваться в качестве клинического маркера системных нарушений эпителио-стромальных отношений, снижения морфогенетической и защитной функции системы соединительной ткани .

В последние годы отмечается не только увеличение частоты заболеваемости бронхиальной астмой (БА), но и частоты ее сочетаемости с ожирением различной степени выраженности, достигающей 28-44%. Формирование «порочного круга» при сочетании БА и ожирения определяется многочисленными общими патогенетическими механизмами. Это увеличение в крови уровня провоспалительных ЦК (TNFα, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, сосудистого эндотелиального фактора роста), вырабатываемых адипоцитами и определяющих как развитие системного воспаления, так и формирование в слизистой оболочке бронхов не эозинофильного, а нейтрофильного воспалительного ответа. У больных с ожирением выявляется усиление иммунных реакций, опосредованных Т-лимфоцитами хелперами (Th) 2-го типа под воздействием постоянного избыточного синтеза IL-6 и, вероятно, лептина, уровень экспрессии которого увеличивается при увеличении массы тела. В основе патогенеза БА также лежит дисбаланс Th с активацией Th-2 типа, следствием которого становится развитие хронического воспаления в дыхательных путях. Важным звеном патогенеза и БА, и ожирения является оксидативный стресс, активация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и ряда протеолитических ферментов (матриксных металлопротеиназ, катепсина G и др.), повреждающих эндотелий сосудов малого круга и легочный интерстиций, а также стимулирующих образование ангиотензина II и повышение чувствительности к нему сосудов. За формирование эндотелиальной дисфункции, имеющей существенное патогенетическое значение в поражении сосудов малого круга и формировании легочного сердца, ответственен при ожирении также низкий уровень адипонектина, который, в свою очередь, стимулирует синтез оксида азота в эндотелии сосудов и угнетает продукцию TNFɑ .

Сходные патогенетические механизмы (хроническое системное воспаление, оксидативный стресс, свободнорадикальное повреждение ДНК и др.) лежат в основе сосуществования ожирения и целого ряда злокачественных заболеваний . Избыточным весом у европейцев обусловлены 3,2% случаев рака у мужчин и 8,6% - у женщин . В проводимом нами исследовании коморбидности у больных РЖ избыточная масса тела (предожирение и ожирение I-III степени) была отмечена у 61,5% больных .

Синтропии, как природно-видовое сочетание двух и более патологических состояний у индивидуума и его ближайших родственников, не являются случайными и имеют эволюционно-генетическую основу. Гены, обусловливающие развитие синтропий и названные синтропными, представляют собой наборы функционально взаимодействующих корегулируемых генов, локализованы во всем пространстве генома человека и вовлечены в общие для данной синтропии биохимические и физиологические пути .

Фенотипическая информация о сочетании болезней человека по мере совершенствования технологий генотипирования дополняется построением генных сетей с последующим анализом «ген-фен» ассоциаций. Если ранее сетевые инструменты использовались для анализа взаимодействия генов при отдельном заболевании, то в настоящее время разработана концептуальная основа для исследования связи всех заболеваний человека («феном» болезней) с полным списком генов, контролирующих заболевание («геном» болезней), что создает глобальную картину «дизисома», включающую все известные ассоциации «ген - болезнь». Дизисом - это набор всех известных ассоциаций «ген - болезнь», организованных в сеть болезней человека (human disease netwok - HDN), состоящую из узлов (хабов), в которых находятся болезни, и соединяющих ребер, которые представлены общими причинно-зависимыми генами. Так, исследование генетического профиля (использованы 1400 генетических маркеров) в трех различных выборках сердечно-сосудистого континуума: пациенты, имеющие только ИБС, пациенты с сочетанием ИБС, СД 2 типа, АГ и гиперхолестеринемии (ГХ) и пациенты с сочетанием двух болезней - ИБС и АГ, показало, что между сочетанием нескольких и двух заболеваний (ИБС и АГ) имелось два общих генетических маркера (SEZ6L rs663048 и rs6501455); между сочетанием ИБС с АГ и только ИБС - один общий маркер (SCARB1 rs4765623). Между сочетанием четырех болезней и ИБС не было общих генов из числа изученных. Анализ принадлежности ассоциированных генов к тому или иному метаболическому пути показал, что гены липидного обмена вовлечены в формирование всех трех вариантов сочетания болезней сердечно-сосудистого континуума, а гены иммунного ответа являются специфическими для ИБС и не вовлечены в формирование синтропии .

В настоящее время установлено, что ассоциации болезней на уровне клинических фенотипов имеют молекулярно-генетическую основу - общие гены и перекрывающиеся метаболические пути .

Парадоксальными оказались находки при генетическом анализе обратной коморбидности, или дистропиях - дистропные гены оказались одинаковыми для болезней с контрассоциативными отношениями. Так, с помощью транскриптомного метаанализа установлены молекулярные доказательства обратной коморбидности для трех заболеваний центральной нервной системы: болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и шизофрении, и трех типов рака: рака легких, простаты и прямой кишки. Выявлено, что 74 гена одновременно подавляются при трех указанных заболеваниях ЦНС и усиливают активность при этих трех видах рака. Напротив, экспрессия 19 генов одновременно усиливается при трех изученных заболеваниях ЦНС и подавляется при трех типах рака. Теоретически нельзя исключить, что некоторые из препаратов, используемых для лечения расстройств ЦНС, могли бы вызвать реверсию экспрессии ряда генов, контролирующих развитие рака. Механизмы обратной коморбидности могут иметь большое значение для уточнения патогенеза и лечения многих широко распространенных и социально значимых заболеваний, в частности - онкопатологии .

Одним из актуальных аспектов проблемы коморбидности являются вопросы лечения. Будучи распространенным явлением в практике современного врача, коморбидность, нередко сопровождается полипрагмазией - назначением пациенту большого числа лекарственных препаратов в стремлении лечить все болезни, составляющие конкретную синтропию, что не только не ведет к достижению поставленной цели, но нередко становится опасным, вызывая ятрогению .

Одним из подходов к лечению множественных сочетанных заболеваний является «узловая терапия синтропных заболеваний», направленная на модуляцию или даже «распад» узловых сетей, участвующих одновременно в регуляции нескольких сигнальных путей, общих для соответствующей синтропии. Так, показано, что у больных ранними формами коронарного атеросклероза в сочетании с аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, псориаз) статины являются общим, эффективным и безопасным лекарственным средством .

Сосуществование и взаимное влияние заболеваний усложняет формирование диагноза, в логической структуре которого должна найти отражение конкретная синтропия у данного больного. С этой целью используют диагностические рубрики: основное, фоновое, сопутствующие заболевания.

Основным из имеющихся у больного нескольких заболеваний правомерно считать ту нозологическую форму, которая сама по себе или вследствие своих осложнений обусловливает в настоящее время наибольшую угрозу трудоспособности и жизни больного и требует неотложного лечения.

Формализация диагноза в соответствии с принятыми рубриками нередко сопровождается нарушением логики развития патологического процесса. Здесь присутствует элемент условности, характерный для любой классификации, или элемент договоренности, достигнутого согласия, в частности это касается такого патологического процесса, как атеросклероз. Но, даже отступая от логики развития патологического процесса в угоду принятой классификации, врач должен понимать истинную суть вещей.

Библиографическая ссылка

Наумова Л.А., Осипова О.Н. КОМОРБИДНОСТЬ: МЕХАНИЗМЫ ПАТОГЕНЕЗА, КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 5.;
URL: http://сайт/ru/article/view?id=25301 (дата обращения: 31.01.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»