Вирус иммунодефицита человека принадлежит к подсемейству лентивирусов семейства ретровирусов. Выделяют два типа вируса, отличающиеся структурой генома и серологическими характеристиками: ВИЧ-1 и ВИЧ-2. В мире, по разным оценкам, от 30 до 50 млн человек заражены ВИЧ, и следует ожидать, что большая часть из них умрет в течение 10 ближайших лет, при этом каждый, вероятно, заразит еще несколько десятков человек. Начиная с 1996 г., в России отмечается массовое распространение ВИЧ-инфекции. В течение 2000-2001 гг. ВИЧ-инфекция распространилась практически на всю территорию России, а прирост числа вновь зарегистрированных случаев составил в 2000 г. более 85 тыс. Число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции у граждан России к началу 2002 г. составило более 180 тыс. человек.
В последнее десятилетие отмечается значительный прогресс в области терапии ВИЧ-инфекции, в первую очередь это обусловлено появлением новых классов АРВП и новых препаратов. Быстрое внедрение новых препаратов, пересмотр тактики лечения, разработка новых схем терапии определяют необходимость частого пересмотра международных и национальных руководств в данной области клинической практики. Быть в курсе последних изменений в этой сфере позволяет изучение соответствующих руководств и книг, бесплатно размещаемых в сети Интернет по адресам:
ПОКАЗАНИЯ К АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ
Взрослые и подростки
Четкими показаниями к началу АРТ у пациентов с хронической ВИЧ-инфекцией являются развитие симптомов иммунодефицита (СПИД), а также содержание CD4-лимфоцитов менее 0,2 x 10 9 /л (200/мкл) при наличии или отсутствии клиники СПИДа. У пациентов без клинических проявлений необходимость назначения АРТ зависит как от числа CD4-лимфоцитов, так и от концентрации РНК ВИЧ (). АРТ также показана пациентам с острой ВИЧ-инфекцией при наличии выраженной клинической симптоматики (мононуклеозоподобный синдром, лихорадочный период более 14 дней, развитие вторичных заболеваний).
Таблица 1. Показания для начала АРТ у взрослых и подростков с хронической ВИЧ-инфекцией
Клиника СПИДа | Число CD4+ клеток, 10 9 /л (1/мкл) |
УровеньРНК ВИЧ (ПЦР), копий/мл |
Рекомендации | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Есть | Любое | Любой | Лечение | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нет | < 0,2 (200) | Любой | Лечение | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нет | > 0,2 (200) < 0,3 (350) |
> 20 000 | Лечение Наблюдение |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нет | > 0,35 (350) | > 55 000 | Лечение
На сегодняшний день нет данных клинических исследований по эффективности АРТ у детей до 1 года, поэтому решение о необходимости терапии данной категории пациентов принимается индивидуально, в зависимости от клинических, иммунологических или вирусологических показателей. Использование 2 НИОТ для комбинированной АРТ (зидовудин + диданозин или зидовудин + зальцитабин) показано в первую очередь пациентам с умеренно выраженным уменьшением числа CD4-лимфоцитов до 0,20-0,35 x 10 9 /л (200-350/мкл) и во всех остальных случаях, когда показана комбинированная АРТ, а возможности для применения трех АРВП нет. ВЫСОКОАКТИВНАЯ АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯИспользование 3- или 4-компонентных схем носит название высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ). Внедрение в клиническую практику трехкомпонентной АРТ (2 НИОТ + 1 ИП или ННИОТ) позволило добиться уменьшения вирусной нагрузки ниже уровня определения, а также повышения числа CD4-лимфоцитов у большинства пациентов. При этом уменьшается частота развития ЦМВ-ретинитов, пневмоцистной пневмонии, микобактериальной инфекции, а также обратное развитие элементов саркомы Капоши. Таблица 2. Рекомендуемые схемы ВААРТ
|
ВААРТ выбора | Колонка А
Индинавир Ифавиренц Нелфинавир Ритонавир + Индинавир Ритонавир + Саквинавир |
Колонка В
Зидовудин + Диданозин Зидовудин + Ламивудин Диданозин + Ламивудин Ставудин + Диданозин Ставудин + Ламивудин |
Альтернативные схемы | Колонка А
Абакавир Ампренавир Невирапин Нелфинавир + Саквинавир (в виде мягких капсул) Ритонавир Саквинавир (в виде мягких капсул) |
Колонка В
Зидовудин + Зальцитабин |
Таблица 4. Тактика изменения режима АРТ в разных клинических ситуациях
Клиническая ситуация | Пациент ранее получал ВААРТ |
---|---|
Вирусологическая неэффективность | Исследование на резистентность ВИЧ, выбор АРВП исходя из данных исследования |
Токсичность, серьезные НР | Выявить препарат, ответственный за развитие НР. Заменить на другой подходящий АРВП с соответствующей активностью или уменьшить дозу препарата или временно отменить препарат |
Низкая комплаентность | Подобрать новый режим с меньшей кратностью приема препарата, лучшей переносимостью |
Беременность | Избегать применения ифавиренца и комбинации ставудин + диданозин . Предпочтительнее терапия зидовудином |
Таблица 5. Показания для терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Тактика терапии выбирается исходя из сведений о предшествующем лечении и состоянии пациента (). Схемы терапии: альфа-ИФН + рибавирин , пег-ИФН + рибавирин . Дозы и продолжительность терапии стандартные. При непереносимости рибавирина назначают монотерапию интерфероном , предпочтительнее пег-ИФН .
Таблица 6. Тактика терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией
Антиретровирусная терапия | Содержание CD4, 10 9 /л (1/мкл) |
Состояние ВИЧ-инфекции | Тактика лечения |
---|---|---|---|
Ранее не проводилась | > 0,35 или 0,20-0,35 (350 или 200-350) при уровне РНК ВИЧ < 20 000 копий/мл | Курс терапии ХГС, затем ВААРТ | |
Ранее не проводилась | < 0,2 (200) | Стабильное | Терапия как ВИЧ-инфекции, так и ХГС. Начать с АРТ, спустя 2-3 мес. лечения (после увеличения числа CD4-клеток) проводить терапию ХГС. |
Ранее не проводилась | < 0,2 (200) | Нестабильное | Начать АРТ, стабилизировать состояние по ВИЧ-инфекции, затем проводить терапию ХГС |
Проводится | Стабильное | Начать курс терапии ХГС | |
Проводится | Нестабильное | Добиться стабилизации ВИЧ-инфекции, затем назначить терапию ХГС | |
ВААРТ, в составе которой есть гепатотоксичные препараты | Приостановка ВААРТ, проведение курса терапии ХГС, затем возобновление ВААРТ |
Таблица 7. Схемы назначения противотуберкулезных препаратов
при активном туберкулезе у ВИЧ-инфицированных пациентов
Схемы | Режимы дозирования | Примечания |
---|---|---|
Схемы, включающие рифампицин | Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол или стрептомицин изониазид + рифампицин 2-3 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол или стрептомицин 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2-3 раза в неделю - 6 нед, затем изониазид + рифампицин 2-3 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол 2-3 раза в неделю - 26 нед |
Назначаются только в том случае, если пациент не получает ИП или ННИОТ |
Схемы, включающие рифабутин | Изониазид + рифабутин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 8 нед, затем изониазид + рифабутин 1 раз в сутки или 2 раза в неделю - 18 нед Изониазид + рифабутин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2 раза в неделю - 6 нед, затем изониазид + рифабутин 2 раза в неделю - 18 нед |
Дозы ИП , ННИОТ повышаются на 20-25%. Если пациент получает индинавир , нелфинавир или ампренавир - суточную дозу рифабутина уменьшают с 0,3 г до 0,15 г при назначении 1 раз в сутки, при назначении 2 раза в неделю доза не изменяется. Если пациент получает ифавиренц 1 раз в сутки или 2 раза в неделю, дозу рифабутина увеличивают с 0,3 г до 0,45 г. При использовании ритонавира дозу рифабутина уменьшают до 0,15 г 2-3 раза в неделю |
Схемы, включающие стрептомицин | Изониазид + стрептомицин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 8 нед, затем изониазид + стрептомицин + пиразинамид 2-3 раза в неделю - 30 нед Изониазид + стрептомицин + пиразинамид + этамбутол 1 раз в сутки - 2 нед, затем 2-3 раза/нед - 6 нед, затем изониазид + стрептомицин + пиразинамид 2-3 раза/нед - 30 нед |
Возможно совместное применение ИП , НИОТ , ННИОТ |
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ПЕРИНАТАЛЬНОЙ ПЕРЕДАЧИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Существует четыре типичных сценария проведения химиопрофилактики, в зависимости от характеристики предшествующей АРТ у беременной и момента времени, когда принимается решение о проведении химиопрофилактики .
Сценарий 1. ВИЧ-инфицированная беременная женщина, ранее не получавшая АРТ
1. | После использования стандартных клинических, иммунологических и вирусологических методов оценки решение о проведении АРТ принимают как и для не беременных, однако необходимо принимать в расчет риск и пользу такой терапии у беременных. |
2. | Проводят химиопрофилактику зидовудином (). |
3. | Для женщин с клиническими, иммунологическими или вирусологическими показаниями для начала АРТ или при концентрации РНК ВИЧ более 100 тыс. копий/мл - рекомендуется кроме химиопрофилактики зидовудином назначить АРВП для терапии ВИЧ-инфекции. |
4. | У женщин со сроком беременности менее 12 нед возможна отсрочка начала химиопрофилактики до 14-й недели гестации. |
Сценарий 2. ВИЧ-инфицированная беременная женщина, получающая АРТ
Сценарий 4. Ребенок, родившийся от ВИЧ-инфицированной матери, не получавшей АРТ во время беременности и родов
* Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. Perinatal HIV Guidelines Working Group, February 4, 2002
Зидовудин назначают в/в из расчета 1,5 мг/кг каждые 6 ч
ХИМИОПРОФИЛАКТИКА ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ЗАРАЖЕНИЯ ВИЧ
Методы профилактики парентерального заражения ВИЧ применяются при получении медработниками травм инструментом, контаминированным ВИЧ. Эффективность этих мероприятий окончательно не изучена. Вероятность заражения ВИЧ без проведения профилактики достаточно низкая - при попадании контаминированной ВИЧ крови на слизистую оболочку - 0,09%, а при уколе инструментом - 0,3%. Схему химиопрофилактики выбирают в зависимости от особенностей пациента-источника ВИЧ инфекции (). Химиопрофилактику надо начинать как можно раньше (желательно в первые минуты после возможного заражения) и сочетать с местной обработкой. Рекомендуется выдавить кровь из раны, обработать рану раствором йода, промыть слизистые оболочки, на которые попал зараженный материал (не тереть!) и обработать их растворами антисептиков (спирт, борная кислота, нитрат серебра и т.д.). Если с момента возможного заражения прошло более 72 ч, проведение химиопрофилактики считается нецелесообразным.
Таблица 9. Выбор схемы профилактики парентерального заражения ВИЧ
Тип повреждения | Низкий риск | Высокий риск | Неизвестно | ||
---|---|---|---|---|---|
Чрезкожное повреждение | |||||
Нетяжелое: тонкая игла, поверхностное поражение | Базисный режим | Расширенный режим | Базисный режим | ||
Тяжелое: толстый бор, глубокое проникновение, видимая кровь, игла находилась в артерии или вене | Расширенный режим | Расширенный режим | Базисный режим | ||
Измененные кожные покровы,слизистые оболочки | |||||
Небольшой объем инфицированной жидкости (капля) | Базисный режим | Базисный режим | Базисный режим | ||
Большой объем (струя) | 0,75 г каждые 8 ч или 1,25 г каждые 12 ч, ифавиренц 0,6 г 1 раз в сутки, абакавир 0,3 г каждые 12 ч.
Имя ему СПИД Вячеслав Залманович Тарантул
Три и более (высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ))
Три и более
(высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ))
B настоящее время при лечении ВИЧ-инфекции рекомендуется использовать более сложные комбинации ВИЧ-ингибито-ров. Из многочисленных широкомасштабных исследований выяснилось, что не отдельные препараты и даже не два разных препарата, а только три и более комбинации могут дать ощутимый положительный эффект. Такой подход получил название комбинированной терапии, или высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ по-английски HAART). ВААРТ на сегодняшний день считается наиболее эффективным способом торможения развития ВИЧ и сокращения количества вирусов до уровня, при котором они становятся неразличимыми в крови пациента с помощью современных методов диагностики. Иммунная система восстанавливает свой потенциал. Это и понятно: cessante causa, cessat effectus (с прекращением причины прекращается действие).
Тройные комбинации антиретровирусных препаратов стали всемирно признанным стандартом лечения. При тритерапии часто назначают два НИОТ в сочетании либо с каким-нибудь ингибитором протеазы (например, Саквинавир или Нелфинавир), либо с ННИОТ (препараты Невирапин или Ифавиренц). Столь активное медикаментозное воздействие, оказывающее единовременно эффекты на разные участки жизненного цикла вируса, в значительной степени снижает его жизнеспособность. При таком подходе поражаются сразу две «мишени», и тут уже вирусам приходится очень трудно, они практически прекращают размножаться. Если не полностью сработает один из препаратов, на следующем этапе развития вируса его «подстрахует» другой. На фоне приема таких «коктейлей» резко снижаются показатели вирусной нагрузки и повышается число CD4-лимфоцитов в крови.
Использование коктейлей лекарственных препаратов позволило значительно продлить жизнь человеку с ВИЧ-инфекцией и предупредить развитие заболевания. Зачастую такой подход приводит к восстановлению трудоспособности у больных, уже имевших все признаки СПИДа. B Западной Европе и Северной Америке трехкомпонентную антиретровирусную терапию начали еще в середине 90-х гг. прошлого века, и к 1999 г. ее получало около 85 % больных СПИДом. B результате этого с 1995 г. смертность от ВИЧ-инфекции в странах этих регионов уменьшилась приблизительно в 7–8 раз. Если из каждых ста больных СПИДом в год умирало 33–34 человека, то сейчас умирает 3–5. Сегодня большинство пациентов, принимающих препараты, имеют высокий шанс прожить 10 лет, а возможно, еще дольше. Благодаря ВААРТ значительно снизилась заболеваемость саркомой Капоши у больных с ВИЧ.
Все это доказало высокую эффективность тритерапии. Она не только значительно продлила жизнь пациентов, но и сохранила приемлемое ее качество за счет поддержания иммунной системы на уровне, препятствующем возникновению инфекций, онкологических заболеваний, которые, как правило, становятся непосредственной причиной смерти. В результате использования тритерапии больные с признаками СПИДа вновь обретали нормальное самочувствие и даже становились трудоспособными. На первых порах об успехах тритерапии говорили как о «свете в конце туннеля, знаменующем переход от паники к надежде».
Однако и ВААРТ пока не стала панацеей от СПИДа. К сожалению, терапия, применяемая сегодня, лишь частично решает проблему. Это обусловлено рядом причин.
Во-первых, около 20 % ВИЧ-инфицированных не могут переносить некоторые компоненты, входящие в используемые лекарства.
Во-вторых, большинство из лекарственных препаратов токсичны для организма и точат его изнутри. Так, практически все ВИЧ-ингибиторы вызывают побочные эффекты. Наиболее частые из них - тошнота, рвота, диарея (понос), бессонница. Другие побочные симптомы носят более специфический характер. Два побочных эффекта свойственны ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ. Это нейропатия - поражение нервных окончаний, проявляющееся в виде онемения в конечностях, повышения или снижения кожной чувствительности, спазма мышц, болей, и панкреатит - воспаление поджелудочной железы. Употребление некоторых препаратов приводит к нарушениям распределения жировой ткани на теле. Это не грозит жизни, но сильно портит внешний вид: на груди, животе и шее появляются избыточные жировые отложения, а лицо, руки и ноги неестественно худеют. Некоторые пациенты не могут с этим смириться.
В-третьих, ВИЧ способен приспосабливаться к лекарствам, и они становятся неспособными предотвратить его размножение. Медики озабочены возрастающей усточивостью ВИЧ по отношению к существующим противовирусным препаратам. Согласно последним данным, такая устойчивость (резистентность) встречается по крайней мере у 10 % выявляемых ВИЧ-инфицированных.
В-четвертых, ВААРТ очень дорога (от 6 до 20 тыс. долларов США в год). Далеко не каждый даже в США имеет такие деньги. Это делает ВААРТ малодоступной для многих людей.
Наконец, в-пятых, режим приема лекарств очень жесткий, и не все пациенты способны или готовы его выполнять. Проходящий комплексную анти-ВИЧ-терапию человек должен принимать порой от 5 до 20 различных таблеток строго через каждые 8-12 часов. И так постоянно, в течение многих месяцев и лет. Кроме того, прием определенных препаратов требует соблюдения строгой диеты и питания по часам. Даже самые пунктуальные пациенты не в состоянии выполнять столь жесткие рекомендации подобно машинам. Errare humanuni est (людям свойственно ошибаться). Жесткий прием препаратов может стать причиной психологической усталости пациента.
Известно также, что два и более лекарственных препарата при совместном применении иногда могут оказывать друг на друга перекрестное влияние. Один лекарственный препарат может ослабить или даже нейтрализовать фармакологическое действие другого. Взаимовлияние одновременно применяемых двух медикаментов может усилить и побочные эффекты каждого из них. И все же, несмотря на то что известен перекрестный эффект лекарств, их комбинации назначают больным по жизненным показаниям. В таких случаях для предотвращения побочных эффектов обычно осуществляется дополнительный контроль за жизненно важными функциями организма.
Да и эффективность правильно используемой сегодня ВААРТ пока еще не во всех случаях высока. По опубликованным наблюдениям швейцарских ученых, обследовавшим большую группу ВИЧ-инфицированных, после четырех лет лечения с помощью ВААРТ только у 39 % пациентов иммунный статус (количество клеток, несущих CD4) был выше 500 клеток/мл.
Определенные надежды сейчас возлагают на курс лечения по принципу «7–7». Он начинается с 7 дней без антиретровирусной терапии, после чего ВИЧ-положительные раз в день в течение 7 дней принимают диданозин (ddl), ламивудин (3TC) и эфавиренц, а затем вновь «отдыхают». Этот цикл повторяется более одного года. Проверка такой схемы на семи добровольцах показала эффективность такого курса лечения. Существенно, что при этом снижаются расходы на лекарства, уменьшается их токсический эффект, а неделя отдыха после недели приема сильно упрощает жизнь ВИЧ-инфицированных.
Если в самом начале эпидемии замедлить течение болезни на стадии СПИДа было практически невозможно, то современные препараты позволяют продлить жизнь ВИЧ-инфицированного, и это продление порой весьма существенное - до 10–15 лет. А возможно, и больше, поскольку сама болезнь появилась сравнительно недавно, и у ученых нет еще более длительных наблюдений. Тем не менее понятно, что, если бы такое лечение могло применяться 10–20 лет назад, сегодня могли бы быть живы и Фредди Меркури, и Рудольф Нуреев, и тысячи других известных и малоизвестных людей, жизни которых уже унесла эпидемия.
Но пока это все же только первые успехи. Даже ВААРТ не перевела СПИД из абсолютно смертельного заболевания в группу болезней, которые для гарантированного существования человека требуют, подобно диабету, лишь постоянного приема определенных лекарств.
Итак, определенный прогресс в лечении ВИЧ-инфекции был достигнут. «Мы в значительной мере можем быть удовлетворены теми лекарствами, которые есть», - сказал академик РАМН Baдим Покровский еще в апреле 2002 г.
Однако закупаемые за рубежом препараты очень дороги, и по этой причине их явно недостаточно. Сейчас в России выпуском препаратов против ВИЧ занимается только одно предприятие - фирма «АЗТ, которая производит Никавир и Тимозид. B скором времени ожидается начало производства Ставудина. Цена этих лекарственных средств в два раза ниже зарубежных. Это немного облегчает ситуацию, но не решает ее полностью. Производство же других лекарств перекрыто лицензиями зарубежных фирм-производителей.
Массируем легкие более активно Для более активного массажа легких и усиления кровообращения применяют прием резкого выдоха. Сделайте полный вдох, одновременно поднимите руки вверх и коснитесь ими ушных раковин, дыхание задержите на 2–3 секунды. Затем резко наклонитесь,
Как сделать воду более целебной Во многих моих книгах рассказывалось о том, как получить протиевую воду. Кратко напомню: путем заморозки в холодильнике отбирают первый ледок – это вредная тяжелая вода, которую выбрасывают. Далее воду вновь замораживают на 2/3
II. Мануальная терапия внутренних органов, или Старославянская терапия живота «Бог помогает тому больше, кто помогает себе чаще». Английская пословица Мануальная терапия живота До настоящего времени ученые считали, что у человека есть два мозга - головной и спинной.
Более красивая улыбка Детские зубные врачи свидетельствуют, что вскормленные грудью дети имеют лучший ряд зубов и реже нуждаются в помощи ортодонтов. Акт сосания при грудном вскармливании включает в себя большой комплекс движений мышц лица и языка. Это обуславливает
Более здоровая кожа Многие опытные педиатры, имеющие наметанный глаз и тонкое осязание, приобретенные за годы осмотра детей, говорят, что они часто по внешнему виду и на ощупь кожи ребенка могут определить, искусственно или естественно он вскармливался. Кожа
Более здоровые дети и взрослые Деррик и Патриц Джеллифф, пионеры в исследовании грудного вскармливания, установили, что вскормленные грудью младенцы «биохимически другие». Отличия в химическом составе тела могут быть объяснением, почему они здоровее. Существуют
Более быстрое послеродовое восстановление Грудное вскармливание помогает вашему телу быстрее восстановиться после родов. Сосание ребенка стимулирует выработку гормона окситоцина, который вызывает сокращения матки и более быстрое возвращение ее к размерам, которые
Более быстрая потеря веса По сравнению с матерями, применяющими искусственное вскармливание, матери, кормящие грудью, намного легче теряют вес после родов. В одном исследовании показано, что матери, кормящие грудью, значительно быстрее теряют жир, и их обхват бедер
Закажите более слабые линзы От оптометристов Лоуэлла Ренера и Джона РоссаЛоуэлл Ренер и Джон Росс - специалисты в области естественного восстановления и улучшения зрения, закончившие колледж оптометрии в Северном Иллинойсе. Доктор Росс после окончания колледжа
Более пристальный взгляд на эпигенетику Выясняется, что изменение мыслей действительно может изменить характер взаимосвязи между мозгом и телом, таким образом перестраивая биохимию организма. Причем такая гибкость свойственна не только мозгу. И хотя вы не можете
Антиретровирусная терапия должна начинаться на основании лабораторных показаниях, а ее изменения должны основываться на мониторинге таких параметров, как уровень РНК ВИЧ в плазме (вирусная нагрузка) и количество СD4+Т-клеток в периферической крови. Эти тесты являются важнейшими в оценке вирусной репликации, иммунного статуса пациента и риска прогрессирования болезни. Изначально вирусная нагрузка определялась лишь с целью прогноза заболевания, в настоящее время она также служит тестом для оценки результатов лечения пациентов. Многочисленные наблюдения указывают на улучшение клинических результатов (уменьшение смертности и случаев продвижения к СПИДу) при снижении вирусной нагрузки.
Международное сообщество по СПИДу провело в США специальное совещание по антиретровирусной терапии у взрослых с учетом консенсуса от декабря 1999 года. Это совещание по сравнению с принятыми в 1995 году рекомендациями дало более расширенные сведения относительно мониторинга в процессе лечения с учетом определения резистентности.
Кроме того, было учтено появление новых антиретровирусных препаратов, в частности, эфавиренца, абакавира и ампренавира, что дало основание пересмотреть имевшиеся ранее рекомендации. В соответствии с пересмотренными рекомендациями антиретровирусная терапия показана больным:
- с уровнем ВИЧ РНК выше 30 000 копий/мл,
- уровнем CD4 лимфоцитов 350/mL,
- лечение также можно рекомендовать больным с ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл и уровнем CD4 лимфоцитов между 350 и 500 х 10 6 /л,
- терапию можно также считать показанной, если CD4 лимфоциты выше 500 х10"7л, а ВИЧ РНК от 5000 до 30000 копий/мл с учетом возможной прогрессии заболевания у больных с высокой вирусной нагрузкой.
Антиретровирусная терапия должна начинаться только после лечения серьезных оппортунистических заболеваний.
В 2002 году антиретровирусная терапия (APT) больным с ВИЧ инфекцией назначалась более жестко (Antiretroviral therapy quidelines, International AIDS society JAMA, 2002, V. 288). В соотвествии с этими рекомендациями начало APT у ранее нелеченных больных рекомендуется при:
- симптоматичной ВИЧ инфекции,
- бессимптомной ВИЧ инфекции при CD4 клетках ниже 200 в мл крови,
- бессимптомной ВИЧ инфекции с CD4 выше 200 в случаях их быстрого снижения или высокого уровня вирусной нагрузки, выше чем 50000-100000 РНК копий/мл.
При этом учитывается риск индивидуальной токсичности, взаимодействия лекарств, их фармакокинетика. Большое значение придается заинтересованности больного влечении и способности быть приверженным к терапии.
Показаниями к началу APT являются острая ВИЧ инфекция и стадии III А-Б и В, лабораторными показаниями являются: снижение CD4 лимфоцитов ниже 0,3x109 при повышении концентрации РНК ВИЧ в крови более 60000 коп/мл. Если эти показатели выявлены впервые, то для решения вопроса об APT необходимы повторные исследования с интервалом не менее 4-х недель, при этом в стадию 3 А (2В по классификации 1999 года) назначается антиретровирусная терапия в виде моно- или дитерапии. Антиретровирусная терапия рекомендуется при CD4 ниже 0,2x107л (ниже 200 в мл). В IV (V стадия по классификации 1999 года) APT не назначается.
Количественное измерение уровня РНК ВИЧ в плазме рекомендуется выполнять непосредственно перед тем, как будет назначена антиретровирусная терапия и через 4-8 недель лечения, что позволяет оценить начальную эффективность. У большинства пациентов за это время происходит быстрое снижение вирусной нагрузки (0,5 - 0,7 log,0, или приблизительно в З -5 раз), а через 12-16 недель она становится ниже уровня определения (
Последующие измерения вирусной нагрузки должны выполняться каждые3-4 месяца. Если через 6 месяцев лечения дважды измеренная вирусная нагрузка остается более 500 копий РНК/мл плазмы, антиретровирусная терапия должна быть изменена.
В настоящее время разработаны более чувствительные методы определения вирусной нагрузки (до 50 копий РНК/мл). Клинические данные подтверждают, что снижение уровня РЫК ВИЧ ниже 50 копий/мл ассоциируется с более полной и длительной вирусной супрессией, нежели при снижении РНК ВИЧ до 50 - 500 копий/мл плазмы.
С целью получения более достоверных результатов определение вирусной нагрузки должно выполняться в одних и тех же условиях ввиду существующих различий среди коммерческих тестов.
Антиретровирусная терапия первой линии: терапия должна проводиться комбинацией препаратов с высокой противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Первая схема должна оставлять стратегические варианты на будущее, т.е. включать препараты, дающие наименьшую перекрестную резистентность.
В настоящее время намечается переход к новой концепции APT, на основе разнообразия препаратов создавать более простые схемы лечения, включая такие, когда можно принимать препараты 1 раз в сутки. Рекомендуемые схемы: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Использование для терапии первой линии простых и эффективных схем может продлить срок ее эффективности, т.е. снизить необходимость ВААРТ второй линии.
Антиретровирусная терапия у пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией
К настоящему времени получены убедительные данные о том, что антиретровирусная терапия обеспечивает успех и показана всем пациентам с симптоматической ВИЧ-инфекцией, независимо от показателей вирусной нагрузки и CD4+T-клеток, однако для лиц с асимптомной ВИЧ-инфекцией с количеством CD4 +-T-клеток > 500/мл можно говорить только о теоретически предполагаемом успехе использования антиретровирусных средств ввиду отсутствия данных о достаточно длительных наблюдениях.
Используемые в настоящее время комбинации антиретровирусных агентов обладают выраженным противовирусным эффектом, однако, все они способны вызывать побочные явления, осложнения и взаимодействовать с другими лекарственными средствами, поэтому решение о назначении лечения пациентам с хронической асимптомной ВИЧ-инфекцией должно основываться на сопоставлении ряда факторов, определяющих риск и пользу лечения.
Серьезными аргументами, влияющими на решение начать терапию, являются: реальная или потенциальная возможность достигнуть максимального подавления вирусной репликации; сохранение иммунных функций; улучшение качества и продление жизни; снижение риска возникновения лекарственной резистентности из-за ранней супрессии вирусной репликации; минимальные токсические эффекты и лекарственные взаимодействия.
Негативными факторами раннего назначения такого лечения, как антиретровирусная терапия могут служить: потенциальные неблагоприятные лекарственные эффекты; потенциальный риск развития ранней лекарственной резистентности; потенциальное ограничение выбора терапии в будущем и др.
При принятии решения о назначении терапии асимптомным больным должны учитываться желание пациента начать терапию, степень существующего иммунодефицита, определяемого количеством СD4+Т-клеток, риск прогрессии ВИЧ-инфекции, определяемый уровнем РНК ВИЧ в плазме, потенциальная польза и риск начальной терапии, вероятность приверженности пациента предписанному режиму.
В случае назначения терапии необходимо использовать мощные комбинации с целью добиться снижения вирусной нагрузки до неопределяемого уровня. В целом антиретровирусная терапия показана всем пациентам с количеством С04+Т-клеток 10000 KonHU(bDNA), или > 20000 копий PНK (RT-PCR) в 1 мл плазмы.
Однако для пациентов с асимптомной ВИЧ-инфекцией в настоящее время антиретровирусная терапия имеет два подхода к назначению: первый - терапевтически более агрессивный, когда большинство пациентов должно лечиться на ранних стадиях болезни, учитывая, что ВИЧ-инфекция практически всегда являегся прогрессирующей; второй - терапевтически более осторожный подход, допускающий более позднее начало антиретровирусной терапии с учетом степени предполагаемого риска и пользы.
Первый подход основан на принципе раннего начала терапии до развития значительной иммуносупрессии и достижения неопределяемого уровня вирусной нагрузки. Так, все пациенты с количеством С04+Т-клеток меньше 500/мл, а также те, у кого количество CD4 Т-клеток больше 500/мл, но уровень вирусной нагрузки более 10000 копий (bDNA) или 20000 копий (RT-PCR) в 1 мл плазмы, должны начать антиретровирусную терапию. Ранняя антиретровирусная терапия может способствовать сохранению иммунокомпетентных клеток и выработке должного иммунного ответа, поэтому рекомендуется всем больным с первичной инфекцией при наличии возможностей назначать антиретровирусную терапию.
При более консервативном подходе пациентам с низким уровнем вирусной нагрузки и небольшим риском профессии ВИЧ-болезни с количеством CD4+T-клеток менее 500/мл,антиретровирусная терапия не назначается. В таких случаях продолжается мониторинг и наблюдение пациентов.
Если антиретровирусная терапия начата у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, то она должна начинаться с режимов, предполагающих снижение вирусной нагрузки до неопределяемой.
Основываясь на опыте использования антиретровирусных агентов, рекомендуется антиретровирусная терапия с двух нуклеозидных ингибиторов ОТ и одного сильного ингибитора протеазы (ИП). Возможны и другие альтернативные режимы. Они включают два ИП, например, ритонавир и саквинавир (с одним или двумя НИОТ) или невирапин вместо ИП. Двойная ИП-антиретровирусная терапия ритонавиром и саквинавиром без НИОТ подавляет виремию ниже предела определения и удобна для приема дважды в день, однако надежность этой комбинации не вполне установлена, поэтому рекомендуется добавлять по крайней мере один НИОТ, если антиретровирусная терапия начинается с двух ИП.
Замена ИП на невирапин или использование только двух НИОТ не снижает вирусную нагрузку ниже порога определения, как при сочетании двух НИОТ + ИП, поэтому данные комбинации должны применяться только в тех случаях, когда более жесткое лечение невозможно. Однако, некоторые эксперты обсуждают выбор тритерапии, включающей либо ИП, либо невирапин для пациентов, ранее не принимавших аниретровирусные агенты.
Другие режимы, использующие два ИП или ИП + ННИОТ в качестве начальной терапии, сейчас проходят клинические испытания. Клинические изучения двух утвержденных ННИОТ, подтвержденные результатами измерения вирусной нагрузки, выявили преимущество невирапина надделавирдином.
Необходимо учесть, что, хотя ЗТС является сильным НИОТ в комбинации с другими НИОТ, могут возникать ситуации, при которых не достигается полной вирусной супрессии, и тогда к ЗТС быстро развивается вирусная резистентность. Поэтому рекомендуется оптимальное использование этого препарата в комбинации из трех или более антиретровирусных агентов. В подобных режимах должны использоваться и другие антиретровирусные агенты, такие как ННИОТ - невирапин и делавирдин, к которым быстро развивается резистентность.
В последние годы была предложена антиретровирусная терапия в новых вариантах. Она включает эфавиренц (сустива), зидовудин и ламивудин (возможно, комбивир), другой вариант: индинавир, зидовудин и ламивудин, а также эфавиренц, d4T, ЗТС).
Использование антиретровирусных агентов в качестве монотерапии не показано, за исключением случаев, когда нет другого выбора, или у беременных женщин для профилактики перинатальной инфекции.
С началом терапии все препараты должны приниматься синхронно, в полной дозе, но при использовании ритонавира, невирапина и сочетания ритонавира ссаквинавиром дозы препаратов следует изменить. Особое внимание должно быть уделено лекарственным взаимодействиям ИПс другими лекарственными средствами.
Антиретровирусная терапия у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией
Стадия ВИЧ-инфекции у пациентов с оппортунистическими инфекциями, вастинг-синдромом или злокачественными опухолями расценивается как продвинутая. Все пациенты с продвинутой ВИЧ-инфекцией должны получать антиретровируспую терапию, однако при этом необходимо учитывать некоторые особенности. Если у пациента имеется острая оппортунистическая инфекция или другое осложнение ВИЧ-инфекции, при решении начать терапию необходимо тщательно подбирать антивирусные режимы с учетом лекарственной токсичности, приемлемости выбранной терапии, лекарственных взаимодействий и лабораторных изменений. Начальная антиретровирусная терапия должна включать максимально интенсивные режимы (два НИОТ: один ИП). Начатая антиретровирусная терапия не должна прерываться во время острой оппортунистической инфекции или злокачественного процесса, если это не связано с токсичностью препаратов, их непереносимостью или лекарственными взаимодействиями.
У пациентов с прогрессирующей к СПИДу ВИЧ-инфекцией, получающих усложненные комбинации антиретровирусных агентов, возможны множественные лекарственные взаимодействия, поэтому выбор должен быть сделан с учетом всех потенциальных взаимодействий и перекрестной токсичности препаратов. Например, использование рифампина для лечения активных форм туберкулеза является проблематичным у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы. которые отрицательно действуют на метаболизм рифампина, но, в то же время, являются необходимыми для эффективной супрессии вирусной репликации у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией. Наоборот, рифампин снижает концентрацию ИП в крови, что может сделать выбранный режим субоптимальным. Однако, несмотря на то, что рифампин противопоказан или не рекомендуется для совместного использования со всеми ингибиторами протеаз, обсуждается вопрос о возможности его применения в уменьшенных дозах.
Другими факторами, осложняющими течение продвинутой ВИЧ-инфекции, являются синдром истощения и анорексия, наличие которых у пациента может нарушить абсорбцию определенных ИП и снизить эффективность такого лечения, как антиретровирусная терапия.
Костномозговая супрессия, ассоциируемая с АЗТ, а также нейтропении, вызываемые ddC, d4T и ddl, могут усугублять прямые эффекты ВИЧ, что может привести к их лекарственной непереносимости.
Гепатотоксичность, ассоциируемая с некоторыми ИП, может ограничивать использование этих лекарственных веществ, особенно у пациентов с дисфункцией печени.
Абсорбция и период полужизни некоторых лекарственных веществ могут быть изменены при одновременном использовании антиретровирусных агентов, особенно ИП и ННИОТ, чей метаболизм вовлекает ферменты системы цитохрома Р450: ритонавир, индипавир, саквинавир, нелфинавир и делавирдин - ингибируютее, невирапин - индуцирует. Ингибиторы системы Р450 цитохрома обладают потенциальным свойством повышать концентрацию некоторых лекарственных препаратов, имеющих аналогичные пути метаболизма. Добавляя ингибитор системы Р450 цитохрома, иногда можно улучшить фармакокинетический профиль выбранных агентов (например, добавляя ритонавир к саквинавиру) и их противовирусный эффект, однако эти взаимодействия могут привести к угрожающим жизни последствиям, поэтому пациенты должны быть информированы о всех возможных последствиях, и решение о назначении таких комбинаций должно быть согласовано с пациентом.
Мощная антиретровирусная терапия часто ассоциируется с некоторой степенью восстановления иммунных функций. В этой связи у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией и субклиническим течением оппортунистических инфекций (атипичные микобактериозы или ЦМВИ) могут развиться новые иммунные реакции в ответ на патоген и, соответственно, могут появиться новые симптомы, связанные с изменением иммунного и/или воспалительного ответа. Эти явления не должны расцениваться как неудачи антиретровирусной терапии. В таких случаях необходимо проводить лечение оппортунистических инфекций параллельно с антиретровирусной терапией и одновременно контролировать уровень вирусной нагрузки.
Антиретровирусная терапия при острой ВИЧ-инфекции
По имеющимся сведениям, не менее 50%, а возможно и до 90% лиц в стадии острой ВИЧ-инфекции имеют хотя бы некоторые симптомы так называемого «острого ретровирусного синдрома», следовательно, они являются кандидатами для проведения ранней терапии. Получены данные о ближайшем эффекте лечения на величину вирусной нагрузки и число С04+Т-клеток, однако отдаленные клинические результаты противоретровирусной терапии первичной ВИЧ-инфекции неизвестны. Завершенные к настоящему времени клинические исследования ограничивались малым размером выборки, короткой продолжительностью наблюдения и нередко такими схемами терапии, которые, по современным представлениям, обладают недостаточно оптимальной противовирусной активностью. Тем не менее, эти исследования в целом поддерживают точку зрения о необходимости противоретровирусной терапии на стадии острой ВИЧ-инфекции. Проводимые в настоящее время клинические исследования изучают отдаленную клиническую эффективность более мощных терапевтических схем.
Теоретическое обоснование для раннего вмешательства аргументируется следующим образом:
- необходимо подавить начальный «взрыв» вирусной репликации и снизить степень диссеминации вируса в организме;
- необходимо уменьшить степень тяжести острой фазы заболевания;
- возможно, антиретровирусная терапия повлияет на первоначальную локализацию вируса, что, в конечном итоге, может снизить скорость прогрессирования заболевания;
- возможно, лечение снизит скорость мутации вирусов благодаря подавлению их репликации.
Многие специалисты согласны с лечением острой ВИЧ-инфекции, исходя из теоретических обоснований и ограниченных данных клинических исследований, говорящих в его пользу, а также опыта, накопленного клиницистами, занимающимися ВИЧ-инфекцией. Однако, врач и больной должны четко осознавать, что лечение первичной ВИЧ-инфекции основано на теоретических соображениях и потенциальные преимущества, описанные выше, нужно сопоставлять с возможным риском, который включает:
- побочные эффекты в отношении качества жизни, связанные с токсическим действием лекарственных препаратов и особенностями их приема;
- вероятность развития лекарственной резистентности в том случае, если начальная антиретровирусная терапия не приведет к эффективному подавлению репликации вируса, что ограничит возможность выбора терапии в будущем;
- необходимость проводить лечение с неопределенной длительностью.
Антиретровирусная терапия рекомендуется всем пациентам с лабораторными признаками острой ВИЧ-инфекции, которые включают наличие РНК ВИЧ в плазме, определенной чувствительным методом ПЦР, или bDNA, в сочетании с результатами серологической диагностики ВИЧ-инфекции (антитела к ВИЧ). Несмотря на то, что определение РНК ВИЧ в плазме является предпочтительным методом диагностики, в случае, если такой возможности нет, может быть целесообразным тест на антиген р24.
Как только врач и больной приняли решение о проведении противоретровирусной терапии по поводу первичной ВИЧ-инфекции, они должны ставить целью подавление концентрации РНК ВИЧ в плазме до уровня ниже порога определения. Накопленный опыт позволяет предполагать, что антиретровирусная терапия острой ВИЧ-инфекции должна включать комбинацию двух НИОТ и один мощный ИП. Возможно применение тех же препаратов, что используются для лечения уже развившейся ВИЧ-инфекции.
Поскольку:
- конечной целью терапии является подавление репликации вируса ниже порога определения,
- преимущества терапии основываются, главным образом, на теоретических соображениях и
- отдаленный клинический эффект пока не доказан, любая схема, которая, как ожидается, не приведет к максимальному угнетению вирусной репликации, не приемлема для лиц с острой ВИЧ-инфекцией. Для дальнейшего изучения роли противоретровирусной терапии при первичной инфекции требуются дополнительные клинические исследования.
Определение РНК ВИЧ в плазме и количества CD4+ клеток, а также мониторинг токсических явлений в острой фазе ВИЧ-инфекции следует проводить по обычным правилам, то есть в начале лечения, через 4 недели, а затем каждые 3-4 месяца. Некоторые специалисты считают, что не обязагельно определять РНК ВИЧ на четвертой неделе для оценки эффективности терапии по поводу острой инфекции, потому что вирусная нагрузка может снижаться (по сравнению с пиковой) даже в отсутствие лечения.
Многие эксперты считают также, что, помимо пациентов с острой ВИЧ-инфекцией. лечение необходимо и лицам с подтвержденной сероконверсией в предыдущие 6 месяцев. Хотя начальный «взрыв» виремии у инфицированных взрослых обычно исчезает в пределах двух месяцев, лечение в это время обосновывается тем, что репликация вируса в лимфоидной ткани в первые 6 месяцев после инфицирования все еще не максимально подавлена иммунной системой.
Антиретровирусная терапия и перерывы
Иногда по тем или иным причинам (непереносимые нежелательные эффекты, взаимодействие лекарственных веществ, отсутствие препарата и т.д.) антиретровирусная терапия перерывается. Достоверных сведений о том, на сколько дней, недель или месяцев можно без последствий отменить один препарат или всю комбинацию, нет. Если возникает необходимость в прерывании антиретровирусной терапии на длительный срок, то теоретически лучше отменить все препараты, чем продолжать терапию одним или двумя антиретровирусными средствами. Такой подход позволяет свести к минимуму риск появления устойчивых штаммов вируса.
По поводу перерывов в лечении идет большая дискуссия. Одни авторы предлагают перемежающуюся терапию, другие считают целесообразным делать перерывы в лечении. Интермиттирующая антиретровирусная терапия рекомендуется тем больным, у которых РНК ВИЧ снижается ниже 500 копий в мл, перерывы считают возможными от З до 6 месяцев. Наиболее перспективно эти перерыв проводить тем больным, у которых вирусная нагрузка ниже 50 копий в мл, а CD4 выше 300 в мм3. Dybul M и соавт., 2001 рекомендуют следующую схему перемежающейся терапии: зерит и ламивудин, индинавир в течение 7 дней, 7 дней перерыва и это лечение продолжается в течение года. Авторы сообщили положительный результат использования этой схемы. По данным Faussi, 2001, у больных на перемежающейся терапии был меньше выражен синдром липодистрофии, и наблюдалось снижение общих триглицеридов и холестерина.
В последующем Dybul и соавт. проанализировали результаты лечения 70 больных, которые получали лечение в течение 8 недель и 4 недели без лечения (интермиттирующая антиретровирусная терапия). В течение каждой отмены препаратов примерно на 20% увеличивался уровень вирусной нагрузки. Несущественно, но снижалось количество CD4 клеток. Уровень липидов в крови снижался также. Согласно последним рекомендациям при вирусной нагрузке выше 30-50 копий РНК в мл и CD4 клеток ниже 400 антиретровирусная терапия рекомендуется длительная, однако возможны перерывы, но только в ситуации, когда наблюдается стойкая супрессия вирусной репликации и существенное улучшение иммунологических показателей. Больные, у которых в анамнезе было CD4 ниже 200 и зарегистрированы оппортунистические инфекции, должны находиться систематически на медикаментозной терапии без каких-либо перерывов.
Специальными швейцарско-испанскими исследованиями показано, что перемежающаяся антиретровирусная терапия у больных с уровнем ВИЧ РНК ниже 400 копий в мл и CD4 выше 300 в мм 3 , получавших высокоактивную антиретровирусную терапию четырьмя циклами из 8 недель лечения и 2 недель перерывов, была успешной. Лечение останавливалось спустя 40 недель и больные не получали терапию до 52 недели включительно, однако, антиретровирусная терапия назначалась, если в плазме уровень РНК ВИЧ повышался свыше 5000 копий в мл.
В мультицентровых исследованиях, проведенных C.Fagard (2000), Lori и соавт. (2000-2002 гг.) в городах Италии и США, была показана возможность и перспективность перерывов в антиретровирусной терапии. Использование комплекса из 3-4-х противовирусных средств может при ВААРТ у хронических больных с ВИЧ инфекцией дать временный эффект, но может сопровождаться рикошетным повышением вирусной нагрузки и снижением CD4 лимфоцитов. Ввиду этого, предлагается использовать в период перерывов в лечении препараты, повышающие клеточный иммунный ВИЧ специфический Th1 Т-клеток и уровень гамма-интерферона.
Следовательно, антиретровирусная терапия с перерывами оправдана, целесообразна. Вместе с тем, они требуют контрольных определений CD4 и вирусной нагрузки, по меньшей мере, ежемесячно или лучше спустя 2 недели после отмены ВААРТ.
Изменение неэффективных режимов антиретровирусной терапии
Антиретровирусная терапия может быть неэффективна. Она возникает по причине многих обстоятельств, таких как начальная вирусная резистентность к одному или нескольким агентам, измененная абсорбция или метаболизм препаратов, неблагоприятное влияние лекарственных фармакокинетик на уровень терапевтических средств и др.
Основным параметром в оценке терапевтического результата является вирусная нагрузка. Клинические осложнения и изменения количества СD4+T-клеток могут дополнять тест вирусной нагрузки в оценке ответа на терапию.
В случае терапевтической неудачи критериями для смены антиретровирусной терапии являются:
- снижение ВИЧ РНК в плазме через 4-8 недель от начала лечения менее чем 0.5-0.7 log|n;
- невозможность снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня в течение 4-6 месяцев от начала терапии;
- возобновление определения вируса в плазме после начальной супрессии до неопределяемого уровня, что подтверждает развитие резистентности;
- троекратное или более увеличение ВИЧ РНК в плазме;
- неопределяемая виремия у пациентов, получающих комбинированную терапию из двух НИОТ (пациенты, получающие два НИОТ, достигшие цели неопределяемой вирусной нагрузки, имеют выбор - продолжить этот режим или изменить его на более приоритетный режим. Предыдущий опыт показывает, что большинство пациентов, оставшихся на двойной НИОТ-терапии, в конце концов терпят вирусологическую неудачу по сравнению с пациентами, использующими приоритетные режимы);
- упорное снижение количества С04+Т-клеток, подтвержденное по крайней мере двумя отдельными исследованиями;
- клиническое ухудшение.
Антиретровирусная терапия должна быть изменена у трех категорий пациентов:
- лица, принимающие один или два НИОТ с определяемой или неопределяемой вирусной нагрузкой:
- лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИП. с возобновившейся ниремией ноете начальной супрессии до неопределяемых уровней;
- лица, находящиеся на мощной комбинированной терапии, включая ИИ. У кого вирусная нагрузка никогда не снижалась до неопределяемого уровня.
Измененный режим у всех пациентов должен максимально подавлять вирусную активность, однако, для первой категории лиц выбор новых комбинаций гораздо шире, так как они не принимали ИП.
Обсуждение альтернативных режимов должно учитывать силы замещающего режима, переносимость препаратов и приверженность пациента данному режиму.
Рекомендации для изменений в терапии различаются в соответствии с показаниями для изменений. Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но у пациента развилась токсичность или непереносимость, необходимо заменить препарат, вызвавший неблагоприятные эффекты, на другой из того же класса агентов с отличным профилем токсичности и переносимости. На Седьмом Европейском симпозиуме по лечению ВИЧ-инфекции «На всю оставшуюся жизнь», Будапешт, 1-3 февраля 2002 года, были актуальными следующие вопросы по терапии ВИЧ-инфекции: что делать после первой неудачи, как выбрать терапию второй линии, попытаться найти схему, в максимальной степени способную подавлять ВИЧ РНК до
- Анализ истории болезни - выбор антиретровирусного препарата на основе мнения экспертов и соображений стандарта лечения
- Анализ на резистентность: генотипический и/или фенотипический, перекрестная резистентность.
- Тщательная оценка переносимости/токсичности.
- Определение концентраций лекарственных препаратов в организме следует учесть:
- приверженность лечению;
- лекарственные взаимодействия - ИП, в сочетании с усилением их ритонавиром, учет токсичности и, в частности, митохондриальной гипертоксичности;
- мониторинг концентраций препарата;
- фармакокинетику препаратов.
Если желаемое снижение вирусной нагрузки было достигнуто, но пациент получал режим не приоритетной категории (два НИОТ или монотерапию), можно продолжить начатую терапию под тщательным контролем уровня вирусной нагрузки, или добавить другой препарат к текущему режиму согласно интенсивным терапевтическим схемам. Большинство экспертов считают, что использование неинтенсивных схем заканчивается неудачей, и рекомендуют приоритетные режимы. Имеются сведения, подтверждающие неудачу терапевтически мощных режимов, включающих ИП, вследствие выработки перекрестно-резистентных штаммов ВИЧ, особенно если вирусная репликация не была полностью подавлена. Такие явления наиболее характерны для класса ИП. Очевидно, что вирусные штаммы, которые стали резистентными к одному из ИП, становятся менее чувствительными к большинству или ко всем ИП. Так, успех комбинации ИП + два ННИОТ может быть ограничен, даже если все компоненты отличаются от предыдущего режима, в этом случае возможна замена на два ИП. Возможные комбинации из двух ИП в настоящее время продолжают активно изучаться.
Изменение режима по причине терапевтической неудачи идеально должно вовлекать полное замещение всех компонентов на препараты, ранее не 500 используемые пациентом. Обычно используются два новых НИОТ и один новый ИП, два ИП с одним или двумя новыми НИОТ, или ИП в комбинации с ННИОТ. Могут потребоваться изменения доз препаратов, объясняемые лекарственными взаимодействиями, когда используются ингибиторы протеазы или ИП+ННИОТ.
Обосновываются разные схемы противовирусной терапии. Антиретровирусная терапия - монотерапия отечественными препаратами - тимазидом 0,2x3 раза, фосфазидом 0,4x3 раза в сутки рекомендуется в начальных стадиях ВИЧ-инфекции при количестве CD4 ниже 500 и/или при вирусной нагрузке от 20.000 до 100.000 копий РНК ВИЧ. Би- антиретровирусная терапия с применением ингибиторов обратной транскриптазы показана при наличии клинических проялений и при неэффективности монотерапии с учетом количества CD4 клеток и уровня вирусной нагрузки. Однако, авторы считают возможным назначать комбинированную терапию только по клиническим показаниям при отсутствии лабораторных данных.
Картину будущей терапии ВИЧ-инфекции ведущий ученый по этой проблеме B.Gazzard (1999) рисует пессимистично. Стандартная высокоактивная антиретровирусная терапия, включающая 2 НИОТ в комбинации с ингибиторами протеазы или ННИОТ снижает вирусную нагрузку до неопределяемого самыми чувствительными методами уровня. Такая антиретровирусная терапия является стандартом для лечения больных, ранее не получавших антиретровирусной терапии.
Однако, во-первых, длительные, в течение 3 лет клинические изучения позволяют усомниться в эффективности лечения. Во-вторых, стоимость комбинированной терапии в течение года достаточно дорога. В-третьих, исследования, включая удобство, токсичность, фармакологические взаимодействия, резистентность и отсутствие эффекта, требуют новых идей для антиретровирусной терапии.
Соблюдение режима лечения при ВИЧ-инфекции
Высокоактивная антиретровирусная терапия вызвала необходимость соблюдения режима лечения для получения хороших результатов. Следствием несоблюдения назначенного режима лечения является риск того, что лекарство не будет иметь эффекта. Главная опасность заключается в том, что недостаточная доза антиретровирусного препарата вследствие несоблюдения режима лечения может привести к увеличению количества ДНК в плазме, развитию резистентности к лекарственным препаратам и негативным последствиям в плане прогрессирования заболевания и летального исхода. Факторами, влияющими на аккуратность приема лекарств пациентом, являются:
- стадия заболевания, больной должен сознавать опасность, которую несет болезнь и верить, что соблюдение режима лечения уменьшит эту опасность;
- режим лечения должен подразумевать, что больной понимает сложность. продолжительность, безопасность и стоимость предложенного ему режима лечения;
- взаимоотношения между пациентом и работником здравоохранения, врач должен мониторировать необходимость последовательно соблюдать предписанный курс лечения ввиду пользы для больного и течения заболевания.
Начальная антиретровирусная терапия должна тщательно подбираться с учетом пожеланий пациента и его образа жизни. При этом участие фармаколога, который владеет детально фармакологическими характеристиками препарата, является чрезвычайно важным. Фармацевт должен обсуждать с пациентом количество принимаемых таблеток в день, возможность выбора удобных вариантов лечения, обязательность соблюдения интервалов между дозами, требования к диетотерапии и ограничения в питании. Особенно важно учитывать побочные реакции, а также возможность взаимодействия лекарств (см. приложения). Необходимо также принимать во внимание ограничения в условиях хранения лекарств. Некоторые из лекарств хранятся в специальных условиях, что следует учесть для тех, кто принимает лекарства вне дома. У некоторых пациентов есть трудности с глотанием, для них следует подобрать препараты, выпускаемые в жидкой форме.
Одним из главных моментов является союз между пациентом и медицинским работником, основанный на уважении сторон и честном обмене информацией (понимание - "compliance"). Для улучшения соблюдения режима лечения необходимо учитывать индивидуальные потребности каждого конкретного пациента, разъяснять предписанные инструкции и обеспечить памятками по соблюдению режима и графика лечения. Целесообразно проверить, что запомнил больной после каждого консультирования. При последующих наблюдениях целесообразно иметь тесный контакт с больным, возможность посещения или звонка пациенту для выяснения сложностей в приеме лекарств и соблюдения схемы лечения. Необходимо следовать правилу: обеспечить наилучшее лекарство для данного пациента с учетом присущего ему образа жизни. Фармацевт, обсуждая с пациентом все вопросы, связанные с принимаемым лекарством, может сыграть важную роль и помочь ВИЧ-инфицированному в достижении наилучшего результата лечения.
Причины низкой приверженности к APT:
- проблема психологической адекватности пациента (депрессия, наркомания, психотропные побочные эффекты препаратов),
- значительное количество таблеток для каждодневного приема (иногда около 40),
- многократность приема препаратов в сутки,
- сложные условия приёма препаратов связанные с:
- временем суток,
- наличием, характером и временем приема пищи,
- приемом других препаратов,
- особенностями приема (например, индинавир необходимо запивать не менее 1,5 л жидкости, что при 3-х разовом приеме составляет 4,5 л каждый день),
- большой размер таблеток и капсул,
- неприятный вкус препаратов (ритонавир, например, имеет вкус смеси алкоголя и касторового масла),
- выраженные побочные реакции (особенно со стороны ЦНС, лигюдистрофия, гипергликемия, лактоацидоз, гиперлипидемия, кровотечения, остеопороз, сыпь и т.д.),
- продолжающийся прием наркотиков.
Низкая приверженность к терапии приводит к:
- росту вирусной нагрузки, ухудшению состояния и повышению смертности,
- развитию резистентности,
- резкому снижению её эффективности.
Недостаточная приверженность лечению - основная причина снижения эффективности APT. Наиболее частые причины неудовлетворительной приверженности: большая занятость или забывчивость больных (52%), нахождение вне дома (46%), изменение образа жизни (45%), депрессивное состояние (27%), отсутствие препарата (20%) и т.д. То есть распространенность нарушений назначенной схемы лечения колеблется от 23% до 50%. Реальный путь повышения приверженности - использование более простых схем препаратов, предпочтительно с приемом 1 раз в день, например, ddl (видекс) 400 мг, ламивудин (эпивир) 300 мг, зерит (ставудин) 1,0 в сутки и другие.
Режим приема препаратов 1 раз в день, как было показано N.Nelson (2002), эффективен и хорошо переносится. Уменьшение количества таблеток облегчает прием, улучшает приверженность и поэтому имеет потенциальный терапевтический успех.
Антиретровирусная терапия: побочные эффекты
В соответствии с классификацией (Antiretroviral quidelines, 2002) выделяют классоспецифические побочные эффекты (характерные для класса препаратов) и характерные для конкретных препаратов в составе класса.
Классоспецифические побочные эффекты НИОТ: гиперлактатемия с возможным стеатозом печени, в редких случаях -липодистрофия (Lenzon, 1997).
Классоспецифические побочные эффекты ИП - расстройства ЖКТ, гиперлипидемия, липодистрофия, снижение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метаболические нарушения, вызванные ИП, коррелируют с продолжительностью их приема. Нарушения липидного обмена могут являться фактором риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний.
Подходы к снижению побочных эффектов APT: выбор комбинаций препаратов с минимальными побочными эффектами, оптимизация доз препаратов (использование мониторинга), возможность перерыва в лечении, более поздние сроки начапатерапии или поочередное назначение разных схем, использование новых, менее токсичных препаратов или менее токсичных лекарственных форм.
Использование ингибиторов протеазы привело к возникновению синдрома липодистрофии, который характеризуется перераспределением жировых отложений: потерей жировой клетчатки в области лица и отложением жира в области живота и шеи (горб «Буффало») с увеличением груди, а также диабетом и риском кардиоваскулярных заболеваний. Ингибиторы обратной транскриптазы в меньшей степени причастны к этому синдрому. Автор приводит характеристику этого синдрома с учетом других сведений литературы. Физические и метаболические нарушения при синдроме липодистрофии
A. Один или более из следующих симптомов на фоне приема ингибиторов протеазы.
- Уменьшение или потеря жира на лице, руках, ногах.
- Аккумуляция жира на животе, задней области шеи («горб Буффало»), груди у женщин.
- Сухая кожа и губы.
B. Метаболические расстройства
Гиперлипидемия является специфическим для ИП эффектом. Продолжительность лечения ИП - существенный фактор риска развития метаболических нарушений. Гиперхолестеринемия развивается у 26% больных, принимавших ИП в течение 1 года, у 51% после 2 лет и у 83% после 3 лет. Липодистрофия развивается более чем у 60% больных, принимавших ИП (Saag M.. 2002). У таких больных повышен риск сердечно-сосудистых заболеваний. Симптомы не являются основанием для отмены ингибиторов протеазы. Следует решить вопрос о переводе наэфавиренц или назначить ингибитор протеазы атазанавир, который не вызывает липополидистрофии и даже способен корригировать синдром.
Препараты для лечения дислипидемий:
- Статины - подавляют синтез холестерина.
Фибраты - стимулируют активность ЛП-липазы. Смолы, адсорбирующие желчь - повышают выведение холестерина и липидов из организма.
Липостат (правастатин натрия). Каждая таблетка содержит 10 или 20 мг правастатина натрия. Вспомогательные вещества: лактоза, повидон, микрокристаллическая целлюлоза, натрия карбоксиметилнеллюлоза и магния стеарат.
Липостат относится к классу ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, новых гиполипидемических агентов, которые снижают биосинтез холестерина. Эти агенты являются конкурентными ингибиторами З-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзима А (ГМГ-КоА) редуктазы - фермента, катализирующего начальный этап биосинтеза холестерина, а именно конверсию ГМГ-КоАМ в мевалонат, определяющий скорость процесса в целом.
Лечение препаратом Липостат должно рассматриваться в качестве одного из компонентов воздействия на множественные факторы риска у лиц с повышенным риском атеросклеротического заболевания сосудов, обусловленного гиперхолестеринемией.
Липостат должен применяться в дополнение к диете с ограничением по насыщенным жирам и холестерину в тех случаях, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения является недостаточным.
Способ применения и дозы. Перед началом лечения препаратом липостат больному следует назначить стандартную диету для снижения уровня холестерина. Во время лечения препаратом больной должен продолжать соблюдать эту диету. Рекомендованная доза препарата липостат составляет от 10 до 40 мг, раз вдень перед сном. Обычно исходная доза составляет 10-20 мг. Если концентрация холестерина в сыворотке значительно повышена (нанример, общий холестерин более 300 мг/дл), исходную дозу можно повысить до 40 мг в день. Липостат можно принимать безотносительно ко времени приема пищи, а суточную дозу можно разделить на несколько приемов. Поскольку максимальный эффект назначенной дозы проявляется в пределах четырех недель, в этот период следует регулярно определять содержание липидов и соответственно проводить корректировку дозы с учетом ответа больного на препарат и установленных правил лечения.
Серьезным осложнением является остеопения, остеопороз и остеоневроз. Пациентам, у которых имеется боль в костях или суставах, показаны рентгенологические исследования. Лечение проводится с использованием кальцие-фосфоровых и витаминных препаратов. При остеонекрозе и патологических переломах показано хирургическое лечение.
Указания по интегрированному применению препаратов
- Ожидать отклонения от режима лечения. Всегда следует исходить из того, что режим лечения соблюдаться не будет.
- Рассматривать лечение с точки зрения пациента. Медперсоналу следует понять положение каждого отдельного пациента. Врач должен знать об ожиданиях, целях, ощущениях и взглядах пациента относительно болезни и лечения.
- Развивать между пациентом и врачом партнерские отношения. Ответственность за принятые решения должна одинаково распределяться между пациентом и врачом. Это означает, что пациент должен получить доступную, понятную информацию, чтобы иметь возможность принимать адекватные решения относительно терапии.
- Занять позицию, ориентированную на пациента. Удовлетворенность пациента является главным критерием. Вопросы, пожелания и ощущения пациента должны образовывать исходную точку терапии. Все отклонения должны обговариваться.
- Индивидуализировать лечения. Все моменты терапии, все для терапии необходимые вспомогательные средства должны обговариваться в индивидуальном порядке. Универсальных решений следует избегать.
- Привлечь к совместной работе семью. Семью и круг близких друзей следует привлекать к процессу лечения для поддержки. Пациенту необходимо помочь при борьбе с болезнью не отказываться от социального окружения.
- Обеспечить продолжительность и доступность. Пациент должен быть абсолютно уверен в продолжительности и доступности терапии.
- Принять во внимание услуги других специалистов в социальной области и области здравоохранения. Врач может обеспечить только одну часть профессиональной помощи при борьбе с болезнью. Необходимо привлекать и других специалистов.
- Повторять все. Усилия для достижения совместной работы в рамках терапевтических отношений должны прилагаться постоянно на протяжении всего лечения.
- Не сдаваться. Проблематика комлпайенс чрезвычайно сложна и многогранна. Отношение к болезни и смерти является основополагающей темой в жизни, особенно в отношениях между врачом и пациентом. Лишь в тесном и постоянном сотрудничестве врач и пациент могут достичь успеха.
В настоящий момент антиретровирусная терапия помогает миллионам людей по всему миру жить жизнью без ограничений, не смотря на страшнейшее заболевание. Победить вирус полностью пока не удается, но возможность жить до 70 лет, будучи носителем вируса иммунодефицита – уже большая победа.
Ведутся с самого первого зарегистрированного случая заболевания, однако лишь спустя несколько десятилетий получилось найти удачный подход к контролю заболевания. На сегодняшний день, инфицированный человек может прожить долго и вполне полноценно, завести здоровых детей, не бояться сезонных инфекций и работать практически в любой сфере.
Как действует антиретровирусная терапия?
Давайте разберемся, как действует антиретровирусная терапия? Это не волшебная таблетка, а распорядок, которого пациент должен строго придерживаться под наблюдением врачей. Комплекс противовирусных препаратов подбирается индивидуально, и обычно корректируется на протяжении всего течения болезни.
Высокоактивная антиретровирусная терапия направлена на снижение вирусной нагрузки и на уменьшение проявлений заболевания. Правильно подобранное лечение улучшает качество жизни, снижает вероятность возникновения и развития оппортунистических инфекций. Регулярный прием препаратов существенно продлевает жизнь инфицированному, дает шанс отсрочить наступление терминальной стадии заболевания, а также делает носителя безопасным для половых партнеров и эмбриона беременной зараженной женщины.
Преимущества АРВТ при ВИЧ
Преимущества АРВТ при ВИЧ очевидны: больной может жить точно так же, как и ВИЧ-отрицательные люди. Конечно, для максимального эффекта требуется отказ от вредных привычек, здоровое питание. Не смотря на возможность побочных эффектов, прием лекарств все же является единственной возможностью для активного долголетия.
АРВТ ВИЧ инфицированных должна назначаться врачом после детального обследования. В последние годы взгляды и подход к борьбе изменились, потому настоятельно рекомендуется обращаться к хорошим врачам, которые следят за развитием медицины.
АРВТ побочные эффекты имеет, но коррекция в ходе лечения, а также дополнительные лекарственные средства могут свести неприятные проявления к минимуму. Противовирусные препараты могут оказывать токсичное воздействие на печень и почки, в ряде случаев и на другие органы. Во время лечения может периодически может возникать тошноте, диарея, анемия. Но здоровое питание и дополнительные протекторные лекарства помогут поддерживать все параметры в норме. По статистике, примерно 80% подопечных испытывают неудобства от побочных эффектов.
Когда назначается антиретровирусная терапия?
Как уже было сказано, в последние годы подход к лечению изменился. Раньше лечение назначали сразу после выявления вируса, теперь врачи к выводу, что это ошибочно.
Когда назначается антиретровирусная терапия? Лишь только после того как врач установит стадию болезни, оценит состояние организма пациента. Слишком ранние меры может привести к быстрой мутации вируса и снижению результативности действующего вещества.
Антивирусная терапия при ВИЧ назначается при определенных показателях:
- Т-лимфоциты 350 кл/мл и ниже;
- Клиническая стадия ВИЧ на 3 или 4 стадии.
Одновременно с назначением ВААРТ, больному дается ряд рекомендаций по поддержанию здоровья. Это может быть спорт, диета, особый режим дня. Рекомендации даются индивидуально, на основании замера жизненных показателей пациента. Несоблюдение рекомендаций снижает плодотворность лечения и ускоряет развитие заболевания.
Схемы АРВ терапии
АРВ терапия при ВИЧ назначается в соответствии с определенной схемой. Подбирает программу только квалифицированный медицинский работник, никакого самолечения быть должно. Условно схемы делятся на 3 типа:
- Схемы первой линии – для тех, которые не принимали ранее АРВТ;
- Схемы второй линии – для коррекции терапии после препаратов первой линии;
- Схемы третьей линии – для лечения на поздних тяжелых стадия, так называемые «схемы спасения».
Смена курса лечения происходит только по решению лечащего врача. Следует знать, что любой удачно подобранный комплекс даст временный успех, потому что вирус приспосабливается и вырабатывает резистентность. По этой причине, важно наблюдаться регулярно, следить за состоянием и вовремя делать коррекцию в лечебной программе. Со временем, через некоторое время после начала курса уровень Т-лимфоцитов снова начинает падать, а вирусная нагрузка – расти. Это значит, что вирус мутировал и адаптировался, пора менять дозировку или сам препарат.
Антиретровирусная терапия в лечении ВИЧ инфицированных
Антиретровирусная терапия при ВИЧ дает потрясающие результаты. Препараты все более совершенствуются, что обусловлено и постоянной мутацией вируса, который приспосабливается. Но все же, каждое новое поколение лекарств лучше предыдущего. Эффективность лечения у всех разная, это связано с индивидуальными особенностями организма. Но, тем не менее, практически для каждого зараженного можно подобрать эффективную комбинацию веществ.
Ретровирусная терапия при ВИЧ обычно включает 3 или 4 препарата, плюс дополнительно назначают гепатопротекторные или другие поддерживающие комплексы для улучшения самочувствия. Оценить первые результаты и скорректировать лечение можно через 6-8 месяцев после начала.
Антиретровирусная терапия ВИЧ инфицированных лечение проходит строго под присмотром и контролем, нельзя игнорировать требования сдать анализы или прийти на осмотр.
Не забывайте, что лечение нельзя останавливать, даже если удалось достичь ремиссии и показатели пришли в норму, как у неинфицированных людей. Вирус пока не удается на 100% вывести из организма, потому прием лекарств обязателен, до конца жизни. ВААРТ является обязательной мерой в лечении, остальные таблетки, кроме противовирусных, помогают лишь поддержать силы организма, но на течение заболевания никак не влияют.
Возможные противопоказания АРВТ при ВИЧ и побочные эффекты
В чем сложность приема антиретровирусной терапии , так это в побочных эффектах, которые могут доставить существенный дискомфорт. О появившихся недомоганиях на фоне приема препаратов следует сообщать в центр, где был назначен лечебный курс. Наблюдение пациентов предполагает выявление побочных действий и, по возможности, их устранение тем или иным способом.
Противопоказанием не может послужить никакое отклонение. Линии препаратов разработаны таким образом, чтобы подобрать лекарство для каждого ВИЧ положительного. Если есть противопоказание для приема одного препарата, то подбирается другое, аналогичное по своему воздействию. Так как целю АРВТ является спасение жизни, то абсолютных противопоказаний быть просто не может.
Побочные эффекты не должны останавливать пациента: если прекратить прием, болезнь начнет прогрессировать быстро, и терминальная стадия наступит гораздо скорее, чем без лечения.
На сегодняшний день доступно огромное количество препаратов которые подойдут под все типы антиретровирусной терапии при ВИЧ, поэтому не стоит затягивать с лечением. Пока еще не стало поздно пожалуйста просмотрите список препаратов для антиретровирусной терапии на сайте официального дистрибьютера «Galaxy Super Speciality».
сама задам вопрос, сама на него и отвечу. :rolleyes: Я думаю это полезная информация
Замена антиретровирусной терапии: почему, когда и как
Как правило, однажды начав, антиретровирусную терапию уже не отменяют. Нередко ее схему приходится менять из-за острых и отдаленных побочных эффектов, сопутствующих заболеваний и неспособности подавить репродукцию ВИЧ. При этом в каждом отдельном случае тактика зависит от ряда обстоятельств, в том числе от того, почему приходится менять схему АРТ, какие антиретровирусные препараты пациент принимал ранее и какие возможности лечения еще остаются. Например, если побочный эффект вызвал препарат в составе первой схемы АРТ, его легко заменить другим. Совсем по-другому обстоит дело у больных с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, у которых новая схема терапии требуется потому, что многие схемы уже исчерпаны из-за побочных эффектов, вирусологической неудачи и лекарственной устойчивости. Здесь рассказано об обстоятельствах, которые требуют замены АРТ, данные клинических исследований и тактика перехода на новые схемы терапии.
Острые побочные эффекты
Побочные эффекты АРТ возникают часто и порой становятся причиной замены препарата. Они редко угрожают жизни, однако могут доставлять пациентам немало неприятных ощущений, что отрицательно сказывается на их желании соблюдать режим лечения. Как показал ряд исследований, побочные эффекты заставляют менять схемы АРТ чаще, чем вирусологическая неудача лечения. В этих исследованиях большинство случаев замены препаратов из-за их непереносимости приходились на первые 3 месяца АРТ. Подавляющее большинство больных в этих исследованиях получали схемы на основе ингибиторов протеазы.
Однозначных рекомендаций о том, когда следует менять схему АРТ в случае появления побочных эффектов, не существует. Принимая во внимание, что у многих пациентов в течение нескольких недель АРТ побочные эффекты ослабевают, врачи нередко назначают на короткий срок симптоматические средства (например, лоперамид при поносе и прохлорперазин или метоклопрамид при тошноте). Вызываемые эфавирензом нарушения со стороны ЦНС, как правило, через несколько недель проходят самостоятельно, обычно бывает достаточно объяснить это пациенту и успокоить его. Если появляется острый побочный эффект, свойственный какому-то конкретному препарату, этот препарат обычно заменяют другим препаратом того же класса, который не вызывает такого побочного эффекта (например, при желудочно-кишечных нарушениях, вызванных зидовудином, его меняют на абакавир или тенофовир).
Принимая решение о замене антиретровирусных препаратов, учитывают тяжесть побочных эффектов, эффективность симптоматической терапии, варианты для замены и связанный с ними риск. Побочные эффекты отрицательно сказываются на соблюдении врачебных назначений, и если пациент говорит, что стал пропускать прием препаратов из-за побочных эффектов, врачу следует подумать о замене схемы терапии. По имеющимся данным, замена начальной схемы АРТ из-за побочных эффектов не приводит к дальнейшей вирусологической неудаче лечения.
Отдаленные побочные эффекты
Некоторые побочные эффекты развиваются через несколько месяцев и даже лет от начала антиретровирусной терапии. К ним относятся нейропатия, изменения состава тела (липодистрофия) и метаболические нарушения, которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний (в частности, дислипопротеидемия и инсулинорезистентность). Поэтому, решая, какой препарат заменить при развитии отдаленных побочных эффектов, опираются на эпидемиологические данные, указывающие на связь побочного эффекта с определенным препаратом.
Липоатрофия
Липоатрофия (в частности, утрата подкожной клетчатки на лице, конечностях и ягодицах) - одно из проявлений липодистрофии. Ряд исследований показал, что фактором риска липоатрофии служит прием аналогов тимидина, особенно ставудина. Хотя утрата жировой ткани считается необратимой, ряд небольших исследований показал, что замена ставудина зидовудином или абакавиром может дать хорошие результаты. Весьма примечательны результаты одного исследования, в котором пациентов с липоатрофией случайным образом разделили на две группы: одна группа продолжала получать ставудин или зидовудин, а в другой аналоги тимидина были заменены абакавиром. Через 24 недели у пациентов, принимавших абакавир, компьютерная томография показала статистически значимое увеличение объема подкожной клетчатки на животе, а двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия - такое же увеличение на бедре. Хотя изменения, развившиеся за это время, были клинически не значимы, наблюдение в последующие 2 года показало, что объем жировой ткани увеличился еще больше. Это говорит о том, что подобная тактика оправдана у пациентов, у которых нет противопоказаний к таким заменам, например гиперчувствительности к абакавиру в анамнезе или подтвержденной устойчивости к нему. Кроме того, у больных, которые уже получали схемы с одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, повышен риск вирусологической неудачи лечения при назначении абакавира, что может объясняться наличием мутаций, вызывающих устойчивость к препаратам этой группы, поэтому назначать абакавир таким больным нежелательно.
Как показывают наблюдения, ингибиторы протеазы могут усугублять липоатрофию, развивающуюся при лечении нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Однако, в целом замена ингибитора протеазы другим препаратом вряд ли приведет к клинически значимым изменениям объема жировой ткани, по крайней мере, в короткие сроки.
Ожирение туловища
Эпидемиологические данные позволяют связать ожирение по мужскому типу (увеличение объема висцеральной жировой клетчатки) с лечением ингибиторами протеазы. В одном из исследований, в котором участвовали пациенты с ожирением по мужскому типу, после замены ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином, адефовиром, объем висцеральной жировой клетчатки снизился больше, чем в контрольной группе, продолжавшей получать ингибиторы протеазы. Однако у пациентов, у которых ингибиторы протеазы были заменены другими препаратами, усилилась липоатрофия. При исследовании метаболических нарушений в рамках крупного рандомизированного испытания через 24 месяца после замены ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином или эфавирензом заметного улучшения в распределении жировой ткани не отмечено. В целом польза замены ингибиторов протеазы другими препаратами не доказана, поэтому такая замена не может быть рекомендована в качестве лечения висцерального ожирения. Сегодня активно изучаются другие методы лечения этого состояния.
Дислипопротеидемия
Гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия четко связаны с определенными ингибиторами протеазы и могут развиться в течение первых недель лечения. Эти нарушения удается устранить, если заменить вызвавший их препарат другим ингибитором протеазы или препаратом иного класса. Например, в небольшом исследовании замена ритонавира нелфинавиром или комбинацией нелфинавира с саквинавиром способствовала улучшению липидного профиля плазмы. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы также могут вызывать дислипопротеидемию у ВИЧ-инфицированных. В двух рандомизированных контролируемых исследованиях ставудин (в сочетании с ламивудином и эфавирензом или нелфинавиром) нарушал липидный обмен в большей степени, чем зидовудин и тенофовир. В ряде исследований замена ставудина тенофовиром способствовала снижению уровней общего холестерина и ЛПНП, но влияние такой замены на уровни триглицеридов было неоднозначным.
Инсулинорезистентность и сахарный диабет
Влияние замены препарата на инсулинорезистентность изучено хуже, чем в ситуации с дислипопротеидемией. Достоверно известно, что индинавир снижает чувствительность к инсулину у здоровых, не инфицированных ВИЧ добровольцев. Однако и другие ингибиторы протеазы могут оказывать прямое или косвенное влияние на чувствительность к инсулину. Есть данные, что замена ингибитора протеазы абакавиром, эфавирензом или невирапином способствует уменьшению инсулинорезистентности. В связи с этим у пациентов с факторами риска сахарного диабета (например, ожирением, сахарным диабетом у родственников) целесообразно заменять ингибитор протеазы другим препаратом, хотя не ясно, насколько такая тактика помогает предотвратить сахарный диабет. Поскольку инсулинорезистентность повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в целом, снижение инсулинорезистентности может сократить риск отдаленных осложнений.
Угрожающие жизни побочные эффекты
Угрожающие жизни побочные эффекты развиваются редко, но являются важной причиной замены АРТ. Тяжелая токсидермия (например, синдром Стивенса-Джонсона или полиморфная экссудативная эритема) служит абсолютным показанием к замене АРТ. Такая токсидермия чаще всего развивается при лечении ННИОТ: делавирдином (редко), эфавирензом (0,1% случаев) и невирапином (1% случаев). Лактацидоз может угрожать жизни; чаще всего он развивается при лечении ставудином, но его могут вызвать любые нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Как показывают ретроспективные исследования, при появлении клинических симптомов гиперлактатемии и лактацидоза подозреваемый препарат (обычно ставудин или диданозин), как правило, безо всякого риска можно заменить другим нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, обладающим сходной вирусологической активностью, но с менее выраженной митохондриальной токсичностью (обычно это абакавир, ламивудин или тенофовир). Как правило, прежде чем назначить новый препарат, делают перерыв в лечении, чтобы нежелательные симптомы исчезли. Другие угрожающие жизни побочные эффекты - панкреатит, вызванный диданозином, и гиперчувствительность к абакавиру. При появлении этих осложнений вызвавший их препарат отменяют и данному пациенту больше никогда не назначают.
Замена АРТ у пациентов с подавленной вирусной нагрузкой
Если репродукция вируса подавлена, то, обдумывая замену АРТ по любой из рассмотренных выше причин, важно выяснить, как пациента лечили ранее. Если пациент уже перенес вирусологическую неудачу при лечении ННИОТ (независимо от того, проводилось исследование лекарственной устойчивости или нет), либо подтверждено, что выделенный штамм вируса устойчив к этому классу препаратов, то переход на схемы с невирапином или эфавирензом этому пациенту противопоказан. Кроме того, предшествующее лечение одним или двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы повышает риск вирусологической неудачи при переходе на абакавир, обусловленной накоплением мутаций, придающих вирусу устойчивость к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Важно также, что при замене ингибиторов протеазы или ННИОТ абакавиром обычно назначают схему с тремя нуклеозидными обратной транскриптазы, которая в качестве начальной схемы уступает по вирусологической активности схемам на основе эфавиренза. При замене ингибиторов протеазы абакавиром, невирапином или эфавирензом частота вирусологической неудачи повышается. Таким образом, переход на комбинацию из трех НИОТ без добавления дополнительных препаратов возможен лишь в отдельных случаях.
Сопутствующие заболевания
Часто необходимость смены АРТ диктуется изменениями в состоянии пациента. Например, некоторые антиретровирусные препараты нежелательно назначать при беременности. Эфавиренз оказывает тератогенное действие у животных, описано и несколько случаев врожденных пороков у человека, поэтому при наступлении беременности этот препарат следует заменить невирапином или назначить женщине подходящую схему на основе ингибиторов протеазы. У беременных с осторожностью применяют невирапин, так как у них повышен риск гепатита со смертельным исходом. Риск этого осложнения особенно высок у женщин с более высоким числом лимфоцитов CD4, поэтому женщинам с числом лимфоцитов CD4 более 250 мкл невирапин, как правило, не назначают. Беременным противопоказан раствор ампренавира для приема внутрь, так как он содержит большое количество полиэтиленгликоля. Гипербилирубинемия, вызванная атазанавиром и индинавиром, теоретически опасна для новорожденного.
Препараты, которые используются для лечения сопутствующих заболеваний, часто вступают в лекарственные взаимодействия с антиретровирусными средствами. Яркий пример - взаимодействия рифампицина (препарата первого ряда для лечения туберкулеза) с ННИОТ и ингибиторами протеазы. Чтобы избежать этих взаимодействий, можно заменить невирапин эфавирензом, изменить дозу эфавиренза или - при лечении ингибиторами протеазы - заменить рифампицин рифабутином. К важным лекарственным взаимодействиям относятся также взаимодействия гиполипидемических средств (ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы) с ингибиторами протеазы, пероральных контрацептивов с ННИОТ и ингибиторами протеазы, а также алкалоидов спорыньи с ингибиторами протеазы. Активность тенофовира, эмтрицитабина и ламивудина в отношении вируса гепатита B побуждает включать эти препараты в схемы АРТ у пациентов с хроническим гепатитом B.
Недостаточный иммунологический ответ
У некоторых больных на фоне АРТ не происходит существенного повышения числа лимфоцитов CD4, несмотря на подавление репродукции вируса. У 38% участников швейцарского когортного исследования, у которых на фоне АРТ достигнуто подавление репродукции ВИЧ более чем на 5 лет, не удалось добиться повышения числа лимфоцитов CD4 хотя бы до 500 мкл. Обычно причины этого феномена остаются неизвестными, как и его клиническое значение, хотя он причиняет беспокойство и пациенту, и врачу. Нет указаний на то, что при недостаточном приросте числа лимфоцитов CD4 усиление схемы (добавление антиретровирусных препаратов) улучшает иммунологический ответ.
Осложнения ВИЧ-инфекции
У больных, у которых АРТ подавляет репродукцию вируса, редко развиваются такие осложнения, как оппортунистические инфекции и СПИД-индикаторные злокачественные новообразования. О замене схемы АРТ в случае появления СПИД-индикаторных заболеваний известно немного. Несомненно, схему следует заменить, если у больного определяется виремия и если существует хорошая альтернатива для максимального подавления репродукции ВИЧ и восстановления иммунитета. Другие инфекции, например рецидивы герпеса, опоясывающий лишай, пневмония и инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, вызывающая дисплазию и рак шейки матки и заднепроходного канала, могут развиться у больных со стойким подавлением репродукции вируса и не служат показанием к замене АРТ.
Клинические проявления ВИЧ-инфекции вскоре после начала АРТ (в течение первых 3 месяцев) нужно трактовать с осторожностью. В этот период у больных, у которых к началу АРТ число лимфоцитов CD4 было низким (особенно менее 100 мкл), может развиться синдром восстановления иммунитета, для которого характерны необычные проявления оппортунистических инфекций (в частности, вызванных атипичными микобактериями и цитомегаловирусом) и прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. Синдром развивается вследствие улучшения иммунного ответа на протекавшую скрыто инфекцию; обострения инфекций не означают неэффективности терапии, поэтому менять ее не надо. В таких случаях необходима антимикробная терапия и при необходимости симптоматическое лечение (например, назначение глюкокортикоидов и других противовоспалительных средств).
Замена АРТ при вирусологической неудаче лечения
В рекомендациях по терапии предложены следующие критерии вирусологической неудачи лечения: содержание РНК ВИЧ более 400 копий в 1 мл через 24 недели лечения, содержание РНК ВИЧ более 50 копий в 1 мл через 48 недель лечения или возобновление виремии после успешного подавления вирусной нагрузки. Однократный подъем уровня вирусной РНК нужно подтвердить вторым измерением, потому что отдельный подъем («всплеск») развивается почти у 40% больных и не свидетельствует о вирусологической неудаче лечения. Если же подъем вирусной нагрузки повторяется или держится стабильно, риск вирусологической неэффективности повышен.
Причины неудачи лечения
Если у больного не удается подавить репродукцию вируса, нужно выяснить, чем это вызвано. Если несоблюдение врачебных назначений, токсичность и фармакокинетические причины можно исключить, неудача может объясняться неэффективностью текущей схемы терапии. При неэффективности лечения следует в первую очередь тщательно проанализировать, какие антиретровирусные препараты в каких лекарственных формах и комбинациях получал больной, продолжительность лечения каждой из прежних схем, их побочные эффекты и динамику вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4. Эта информация необходима для оценки вероятности мутаций, придающих вирусу устойчивость к отдельным препаратам или целым классам препаратов. Важно, чтобы в период, пока выясняется причина неудачи терапии, больной продолжал лечение прежней схемой, так как прекращение АРТ - даже вирусологически неэффективной - может привести к быстрому повышению вирусной нагрузки, снижению числа лимфоцитов CD4 и появлению клинических проявлений ВИЧ-инфекции.
Исследование лекарственной чувствительности
Исследование чувствительности дает информацию только о преобладающих штаммах вируса, циркулирующих в крови в момент взятия крови для исследования. Если препарат, к которому возникла устойчивость, отменить, штамм, несущий мутацию устойчивости, перестанет преобладать, и выявить его станет труднее. Поэтому исследование устойчивости нужно проводить на фоне лечения схемой, оказавшейся вирусологически неэффективной. В отдельных исследованиях схема АРТ, назначаемая на основании генотипического и фенотипического исследования, существенно превосходила по эффективности схему, выбранную только на основании лекарственного анамнеза. В современных клинических рекомендациях исследование устойчивости предлагается проводить у всех больных с неудачей АРТ, однако какой метод предпочесть - генотипический, фенотипический или оба - не ясно. Сочетание подробного лекарственного анамнеза и исследования лекарственной устойчивости дает наиболее полную оценку текущих и «заархивированных» мутаций устойчивости и позволяет наилучшим образом выбрать следующую схему АРТ.
Фармакокинетика
Вирусологический ответ на лечение зависит от концентрации препаратов в крови. Кроме того, концентрация препарата является независимым прогностическим фактором в отношении вирусологического ответа. При большем числе активных препаратов (к которым не выявлена устойчивость) и более высоких концентрациях препаратов в крови вирусологический ответ на лечение лучше.
Достаточные концентрации антиретровирусных препаратов, особенно ингибиторов протеазы, можно обеспечить и без их мониторинга. Ритонавир, будучи мощным ингибитором изоферментов цитохрома P450, в низких дозах повышает концентрации ампренавира, атазанавира, фосампренавира, индинавира, лопинавира, саквинавира и типранавира, а также новых ингибиторов протеазы, которые еще только проходят испытания. Поскольку лекарственная устойчивость носит относительный характер, повышения концентраций препаратов может быть достаточно для преодоления частичной устойчивости к ним. Например, в исследовании у 37 больных, у которых при лечении стандартной схемой на основе индинавира с приемом 3 раза в сутки определялась виремия, после добавления ритонавира сывороточная концентрация индинавира выросла в 6 раз, и у 58% больных (21 из 36) вирусная нагрузка через 3 недели сократилась на 0,5 lg и более или упала ниже 50 копий в 1 мл. Авторы пришли к выводу, что повышенных за счет ритонавира концентраций индинавира было достаточно для преодоления устойчивости к этому препарату.
Существует показатель, который отражает и концентрацию препарата, и чувствительность к нему выделенного штамма вируса - так называемый коэффициент подавления (IQ, от англ. inhibitory quotient). Он представляет собой отношение концентрации препарата к чувствительности препарата (например, концентрации ингибитора протеазы, достаточной для подавления 50% выделенных у данного больного штаммов вируса). Ряд ретроспективных исследований показал, что у больных, менявших схему АРТ, при более высоком коэффициенте подавления, вирусологический ответ был лучше, и что этот коэффициент был более ценным прогностическим фактором в отношении ответа на лечение, чем концентрация препарата и данные о лекарственной устойчивости к препарату, взятые в отдельности.
Выбор следующей схемы
Как выбирать новую схему АРТ, когда лечение потерпело вирусологическую неудачу? Раньше тактика была простой: назначали препараты, которые больной еще не принимал. Однако уже первые клинические исследования показали, что при такой тактике максимальное подавление репродукции вируса достигалось только у 30% больных. В этих же исследованиях были выявлены факторы, которые улучшали вирусологический ответ: низкая вирусная нагрузка на момент замены терапии, использование в новой схеме 2 ингибиторов протеазы вместо одного, а также использование препарата из нового класса (например, ННИОТ). В первых же исследованиях, в которых изучалась лекарственная устойчивость, был сделан вывод, что для того, чтобы у больных с вирусологической неудачей лечения новая схема АРТ дала хороший вирусологический ответ, она должна содержать не менее трех активных антиретровирусных препаратов (т. е. препаратов, чувствительность к которым подтверждена у выделенного штамма).
В клинической практике часто приходится менять схему АРТ как у больных с подавленной репродукцией вируса, так и у больных, у которых подавить репродукцию вируса не удалось. Если репродукция вируса подавлена, целью смены АРТ, как правило, бывает устранение острых и отдаленных побочных эффекты и улучшение качества жизни пациента. При этом замена АРТ обычно безопасна, если принимаются в расчет анамнез лечения и другие моменты. Следует соотнести пользу замены АРТ с риском новых побочных эффектов и вирусологической неудачи лечения.