Описаны 5 клинических форм болезни Ниманна-Пика
:
- наиболее обыкновенная детская форма (85%), которая появляется у потомков ашкеназиевых евреев. Начало болезни наступает в первые месяцы жизни, иногда даже с первого месяца. Первые признаки - приостановление развития и анорексия. Постепенно появляются состояние денутриции, увеличение объема живота и неврологические поражения. Объем селезенки и печени сильно возрастает, причем гепатомегалия происходит раньше и более выражена чем при болезни Гоше.
Кожа - белая, иногда восковая или с пигментированными бурыми участками веррукозного вида или с высыпными ксантомами. У 50% больных появляется ярко красное пятно на Macula lutea. Часто появляется глухота внутреннего типа. Моторные и психические функции исчезают, ребенок становится вялым и невыразительным.
Неврологическая картина болезни Ниманна-Пика получила определение «спастико-кинетико-амавротико-идиотического симптоматологического комплекса с глухотой». Рентгенологическое исследование показывает милиарный аспект в обоих легких. Кости представляют утолщения трабекул, а также и дискретный остеопороз. Смерть наступает раньше 2-летнего возраста.
Хроническая форма, дебютирующая в раннем детстве, с гепатоспленомегалией, без выраженной затронутости центральной нервной системы.
Форма с более поздним началом, с висцеромегалиями, неврологическими расстройствами и экзитусом в детстве или юношестве.
Тип D болезни Ниманна-Пика - описан у больных одной общины в Новой Шотландии. Дебют происходит в детстве с мозговыми проявлениями (умственная отсталость, затруднения речи, мышечная спастичность, атаксия). Эволюция - медленная, с экзистусом в юношеском возрасте.
Тип Е болезни Ниманна-Пика - описан в некоторых случаях у взрослых, с хронической эволюцией. Больные представляют инфильтрации характерными клетками Ниманна-Пика в печени, селезенке, лимфатических железах, легких, но без неврологических явлений. В некоторых случаях отмечались цирроз печени, спленомегалия и фиброз легких.
Лабораторные данные болезни Ниманна-Пика - разнообразные и способствуют диагнозу.
Периферическая кровь при болезни Ниманна-Пика : эритроциты умеренно или, в некоторых случаях, сильно понижены; лейкоциты могут быть понижены или часто повышены. Гематологической характеристикой является наличие вакуолей в цитоплазме лимфоцитов и моноцитов крови. Единичные или многочисленные, эти вакуоли круглые, бледные, с диаметром в 0,5-1u. Клетки Ниманна-Пика появляются чаще в периферической крови, чем клетки Гоше. Тромбоциты нормальные или слегка понижены.
ПРАВИТЕЛЬСТВО МОСКВЫ ДЕПАРТАМЕНТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ГОРОДА МОСКВЫ
СОГЛАСОВАНО |
УТВЕРЖДАЮ |
Заместитель председателя Ученого |
Первый заместитель руководителя |
медицинского совета Департамента |
Департамента здравоохранения |
здравоохранения города Москвы |
города Москвы |
Л.Г. Костомарова |
А. И. Хрипун |
«___________»____________________ |
|
«___________»___________________ |
БОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА ТИПА С
Главный внештатный детский специалист невролог Департамента здравоохранения города Москвы
Т.Т. Батышева
«_______»________________
Учреждение разработчик: ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии Департамента здравоохранения города Москвы»
Составители: доктор медицинских наук, профессор, директор ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы Т.Т. Батышева , доктор медицинских наук, заместитель директора по научной работе ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы О.В. Быкова ; кандидат медицинских наук, врач-генетик ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы О.Б. Кондакова , кандидат медицинских наук, зав. отделением кабинета ботулинотерапии, врач-невролог, врач функциональной диагностики Л.Я. Ахадова , кандидат медицинских наук, научный сотрудник ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы Н.Н. Шатилова , ученый секретарь ГБУЗ «Научно-практический центр детской психоневрологии» Департамента здравоохранения города Москвы С.В. Глазкова.
Рецензент: доктор медицинских наук, заведующая отделением медицинской генетики Российской детской клинической больницы С. В. Михайлова
Назначение: специалистов по детской неврологии и генетике, врачей окружных клинико-диагностических центров, стационаров, реабилитационных центров, осуществляющих раннюю диагностику, лечение и реабилитацию детей с патологией центральной нервной системы.
Данный документ является собственностью Департамента Здравоохранения города Москвы, не полежит тиражированию и распространению без соответствующего разрешения.
Предисловие
Редкие заболевания есть в каждой области медицины. Примерно 80 % из них имеют генетическую природу. Всего же, по оценкам экспертов, в мире насчитывается около 5–7 тысяч опасных для жизни редких заболеваний. Среди них встречаются весьма экзотические недуги: синдром кабуки (в Европе зафиксировано около 300 случаев), синдром Паллистера-Киллиана (в Европе - 30 случаев), прогрессирующая костная гетероплазия, болезнь Нимана-Пика, болезнь Гоше. Есть и те, что встречаются чаще: муковисцидоз, гемофилия, различные формы рака, миелома, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона и другие.
Наследственные болезни накопления (Lysosomal Storage Diseases) - группа заболеваний, развивающихся при нарушении распада углеводсодержащих соединений и накоплении макромолекул в различных органах и тканях организма в результате генетически обусловленного дефицита ферментов.
Среди них наибольшее значение имеют следующие группы болезней:
мукополисахаридозы (МПС);
муколипидозы;
гликопротеинозы;
сфинголипидозы;
ряд других лизосомных болезней накопления (болезнь Помпе).
К настоящему времени выделено около 100 различных нозологических форм болезней накопления.
До недавнего времени медицина не располагала эффективными средствами лечения больных с наследственными болезнями накопления. Терапия носила паллиативный характер. С 90-х гг. ХХ столетия начата клиническая коррекция лизосомных болезней накопления с помощью практически безопасной и эффективной ферментозаместительной терапии (Enzyme Replacement Therapy). Суть этой терапии - введение в организм пациента фермента с нормальной активностью. Модифицированная форма фермента помогает проникать ему в клетки тканей мишеней, катализируя гидролиз субстратов накопления. Поскольку период полувыведения фермента в клетке составляет несколько десятков часов, необходимо проводить ферментозаместительную терапию в течение всей жизни. Болезни накопления (синоним: тезаурисмозы, накопительные ретикулезы) - общее название большой группы заболеваний, характеризующихся врожденными или приобретенными нарушениями метаболизма и патологическим накоплением в крови и (или) клетках различных органов продуктов обмена веществ.
Болезнь Нимана-Пика относится к группе наследственных дегенеративных заболеваний нервной системы человека, при которых имеет место накопление липидов в головном и костном мозге, лимфатических узлах, селезёнке и печени, т.е относится к сфинголипидозам.
Выделяют три класса сфинголипидов (сфингомиелины, ганглиозиды, цереброзиды) и, соответственно, три группы сфинголипидозов - сфингомиелиноз, ганглиозидозы и цереброзидозы. Сфинголипидозы относятся к тезаурисмозам (болезням накопления)
Наследственным заболеваниям, при которых происходит накопление какого-либо вещества из-за отсутствия или дефекта фермента, метаболизирующего его.
I. Сфингомиелино́з (болезнь Ниманна-Пика). II. Ганглиозидо́зы
Болезнь Те́я-Са́кса Болезнь Сандхо́ффа-Но́рмана-Ла́ндинга Ювенильный ганглиозидоз.
III. Цереброзидо́зы Глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше́) Галактоцереброзидоз (болезнь Кра́ббе)
Болезнь Фа́бри - нарушение обмена ди- и тригексозоцереброзидов Сульфатидо́з (болезнь Гри́нфилда-Шо́льца)
Болезнь О́стина - сочетанное нарушение обмена сульфатидов и мукополисахаридов. Ведущими изменениями при всех этих заболеваниях являются поражения:
1. нервной системы,
2. печени
3. селезёнки.
Учитывая тяжесть и полиорганность поражения при этом заболевании в России принят стандарт оказания спциализированной медицинской помощи пациентам с болезнью Нимана Пика тип С. «В соответствии со статьей 37 Федерального закона от 21 ноября 2011 г. N 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2011, N 48, ст. 6724; 2012, N 26, ст. 3442, 3446) приказываю: утвердить стандарт специализированной медицинской помощи детям при болезни Нимана-Пика, тип C согласно приложению.»
1. Введение
Болезнь Ниманна-Пика типа С (НП-С) редкое, прогрессирующее наследственное заболевание, болезнь внутрилизосомного накопления липидов, связанное с мутациями в геннах NPC1 и NPC2. НП-С характеризуется широким клиническим полиморфизмом и мультисистемностью проявлений: висцеральные, неврологические и психиатрические симптомы могут выявлятся как изолировано, так и в сочетании друг с другом. Возраст начала заболевания, тяжесть проявлений и скорость прогрессирования также вариабельны и могут отличаться у разных пациентов. Разнообразие и неспецифичность клинических симптомов, а также широкий диапазон возраста манифестации часто приводит к задержке в постановке диагноза в среднем на 5-6 лет, в ряде случаев диагноз не устанавливается совсем.
Наличие патогенетической субрат-редуцирующей терапии (Миглустат) позволяет уменьшить неврологические проявления и замедлить прогрессирование заболевания. Эффективность терапии зависит от времени начала лечения, на более ранних стадиях заболевания лечение более эффективно, в связи с чем, возникает вопрос о более раннем выявлении заболевания.
2. История вопроса
Впервые болезнь Ниманна-Пика типа С была описана в конце 1920 -х годов немецким педиатром Albert Niemann, который описал основные клинические проявления заболевания, и Ludwig Pick, который описал патоморфологические признаки заболевания. В дальнейшем было установлено, что у ряда пациентов патологические проявления связаны с дефицитом кислой сфингомиелиназы, у других же наблюдается нарушение транспорта липидов без ферментного дефекта. В 1958 году A.Crocker и Farber выделил 4 клинические формы болезни Ниманна-Пика: А, В, С и D. Тип А характеризуется тяжелыми висцеральными симптомами с вовлечением ЦНС, тип В характеризуется хроническим течением, гепатоспленомегалией, нервная система обычно не вовлекается. Оба типа (А и В) связаны с мутациями в гене SMPD1 и дефицитом сфингомиелиназы. В 1966 году Brady с соавторами описали отсутствие ферментного дефекта при типе С и Д. В 1994 году была установлена генетическая самостоятельность болезни Ниманна-Пика типа С, тип D в настоящее время рассматривается как подтип НП-С.
3. Эпидемиология
Болезнь Ниманна-Пика типа С – панэтническое заболевание, хотя в некоторых специфических этнических группах может встречаться более часто. Истинная распространенность болезни Ниманна-Пика типа С вероятно недооцениваеся из-за полиморфизма проявлений и трудностей диагностики. На сегодняшний день заболеваемость оценивается между 0,66 и 0, 83 на 100 000 живых новорожденных (1:120 000 -1:150 000). Заболеваемость оценивалась по соотношению выявленных случаев НП-С по отношению к числу новорожденных в период 1988-2002 во Франции, Германии, Великобритании. В то же время, обновленные данные (Франция 2000-2009) показывают, что заболеваемость составила 0,96 на 100 000 новорожденных (1: 104 000), что позволяет предположить более высокую распространенность этого заболевания.
4. Этиология и патогенез
НП-С является аутосомно – рецессивным наследственным заболеванием, связанным с мутациями в геннах NPC1 (˞ 95% случаев) и NPC2 (˞ 4% случаев), у ряда пациентов генетический дефект установить не удается. Ген NPC1 локализован на хромосоме 18q1112, содержит 25 экзонов, ген NPC1 расположен на хромосоме 14q24.3, содержит 5 экзонов. К ноябрю 2012 года было идентифицированно 252 патогенных мутации в гене NPC1 и 18 - в гене NPC2. Для отдельных мутаций описаны гено-фенотипические корреляции, в то же время наблюдаются различные клинические проявления у сибсов с идентичными мутациями. Мутации приводят к нарушению внутрилизосомного транспорта липидов и нарушению эстерификации холестерина, в результате чего происходит внутриклеточное накопление различных типов липидов и нарушение обмена гликосфинголипидов в различных органах и тканях, приводящее к характерным клиническим проявлениям. В печени и селезенке происходит преимущественное накопление неэстерифицированного холестерина и сфингомиелина (превышение концентрации в 2-5 раз по сравнению со здоровыми),фосфатов, гликолипидов (лактозилцерамид и гликозилцерамид), а также свободного сфингозина и сфинганина. В головном мозге в меньшей степени выявляется накопление холестерина и сфингомиелина, преимущественно накапливаются гликосфинголипиды, особенно GM 2 и GM3. Накопление липидов вызывает увеличение размеров клетки с последующей ее гибелью, что и обуславливает клинические проявления.
5. Клинические проявления и дифференциальная диагностика
Болезнь Ниманна-Пика типа С является системным заболеванием с преимущественным поражением селезенки, печени и головного мозга, приводящим к висцеральным, неврологическим и психиатрическим проявлениям (Таб. 1).
Таблица 1.
Классификация проявлений НП-С
Висцеральные |
Изолированная необъяснимая спленомегалия |
||||
Гепатомегалия/спленомегалия |
|||||
Затяжная неонатальная холестатическая желтуха |
|||||
Водянка плода и асцит плода |
|||||
Патология |
(аспирационная |
пневмония, |
|||
альвеолярный липидоз, интерстициальные проявления) |
|||||
Тромбоцитопения легкой степени тяжести |
|||||
Неврологические |
Вертикальный надъядерный паралич взора |
||||
Геластическая катаплексия |
|||||
Дистония |
|||||
Дизартрия |
|||||
Дисфагия |
|||||
Гипотония |
|||||
Неуклюжесть |
|||||
Судороги |
|||||
Нарушения слуха |
|||||
Психиатрические |
Задержка психического развития и пресенильное |
||||
снижение когнитивных функций |
|||||
Органический психоз |
|||||
Деструктивное/агрессивное поведение |
|||||
Прогрессирование |
психиатрических |
симптомов, |
|||
резистентность к терапии |
|||||
Возраст начала манифестации варьирует в широком диапазоне: от перинатального периода до взрослого, с пиком манифестации в детском возрасте (5-8 лет). НП-С
характеризуется сочетанием висцеральных, неврологических и психиатрических симптомов, в то же время гепатоспленомегалия может предшествовать неврологическим и психиатрическим симптомам в течении многих лет. Наиболее четко мультисистемность прослеживается при ранней манифестации заболевания, при позднем начале на первый план выходят прогрессирующие неврологические и психиатрические расстройства. При манифестации в раннем младенческом возрасте часто наблюдается задержка психомоторного развития, при манифестации в более позднем возрасте .
А. Классификация
В зависимости от возраста начала болезни НП-С различают несколько форм болезни, различающиеся по типу течения и продолжительности жизни: неонатальная (манифестация до 3 месяцев), ранняя младенческая (3 месяца -2 года), поздняя младенческая форма (2 – 6 лет), юношеская (6 – 15 лет) и взрослая формы (старше 15 лет) (Таб. 2)
Таблица 2.
Клинические проявления болезни Ниманна-Пика типа С в зависимости от возраста манифестации.
Клинические проявления |
|||||
Перинатальная |
внутриутробная водянка плода |
||||
затяжная желтуха |
|||||
внутрипеченочный холестаз |
|||||
гепатоспленомегалия |
|||||
мышечная гипотония |
|||||
задержка психомоторного развития |
|||||
легочные инфильтраты |
|||||
От 3 месяцев до 2 |
Ранняя младенческая |
гепатоспленомегалия |
|||
задержка психомоторного развития |
|||||
мышечная гипотония |
|||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||
дисфагия) |
|||||
От 2 ло 6 лет |
гепатоспленомегалия |
||||||
младенческая |
приобретенных |
||||||
психомоторных навыков |
|||||||
мышечная гипотония |
|||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
вертикальный паралич взора (у детей |
|||||||
старше 3 лет) |
|||||||
Юношеская |
гепатоспленомегалия |
||||||
(классическая) |
утрата ранее приобретенных навыков |
||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
экстрапирамидные |
нарушения |
||||||
вертикальный паралич взора |
|||||||
катаплексия |
|||||||
Старше 15 лет |
Взрослая |
спленомегалия/гепатоспленомегалия |
|||||
утрата ранее приобретенных навыков |
|||||||
когнитивные нарушения |
|||||||
психиатрические симптомы (психозы, |
|||||||
депрессии, |
шизофреноподобные |
||||||
состояния) |
|||||||
прогрессирующие |
мозжечковые |
||||||
расстройства |
(атаксия, |
дизартрия, |
|||||
дисфагия) |
|||||||
эпилептические приступы |
|||||||
экстрапирамидные |
нарушения |
||||||
(гиперкинезы, мышечные дистонии) |
|||||||
вертикальный паралич взора |
|||||||
катаплексия |
|||||||
В. Висцеральные проявления
Изолированная необъяснимая спленомегалия с/без гепатомегалии наблюдается у большинства пациентов с НП-С. Сочетание необъяснимой спленомегалии с неврологическими и психиатрическими симптомами всегда является высоким предиктором НП-С. Выраженность спленомегалии колеблется от незначительной, выявляемой только на УЗИ, до выраженной, более значимое увеличение характерно для раннего детского возраста. Важно, что выраженность спленомегалии не коррелирует с выраженностью и началом манифестации неврологических симптомов, а также тяжестью заболевания. Отсутствие спленомегалии не является причиной для отказа от исключения диагноза НП-С. У подростков и взрослых часто изменения выявляются только при проведении ультразвукового исследования. В отличие от спленомегалии гепатомегалия является менее специфичным симптомом НП-С, обычно наблюдается в сочетании с увеличением селезенки, редко изолированно. Гепатоспленомегалия может наблюдаться и при других наследственных болезнях обмена, таких как мукополисахаридозы, болезнь накопления гликогена, Сандхофф синдром, ганглиозидоз GD3, дефицит лизосомной кислой липазы, а также при болезни Ниманна-Пика типа А и В.
Затяжная холестатическая желтуха новорожденных . Спектр печеночных нарушений в период новорожденности колеблется от транзиторной коньюгационной гипербилирубинемии до тяжелой холестатической гепатопатии с развитием печеночной недостаточности и смерти в первые годы жизни. Наличие затяжной холестатической желтухи новорожденных в анамнезе является высоким предиктором НП-С, более характерно для пациентов с ранней младенческой и поздней младенческой формой. Повышение уровня конъюгированного билирубина составляет до 30% от общего билирубина на период свыше 2 недель, имеет холестатическую природу. У пациентов может наблюдаться ахоличный стул.
Водянка плода или асцит у плода
Водянка плода у пациентов или сибсов часто наблюдается в периоде новорожденности при многих лизосомных болезнях накопления, при НП-С наблюдается реже, чем при других болезнях накопления. Водянка плода при НП-С имеет неиммунную природу и всегда сопровождается асцитом, никогда не проявляется как классическая водянка плода. Обычно диагностируется с помощью ультразвука на дородовом этапе, проявляется
Болезнь Ниманна-Пика - наследственное заболевание, при котором происходит накопление жиров в различных органах, чаще всего в печени, селезёнке, головном мозге и лимфатических узлах. Данное заболевание имеет несколько клинических форм, у каждой из которых свой прогноз. Специфического лечения нет, высокий риск летального исхода. Болезни Ниманна-Пика в одинаковой мере подвержены как особи мужского, так и женского пола.
Этиология
Основной причиной формирования данного заболевания является генетический дефект 11 (тип А), 14 и 18 (тип В) хромосом. Вследствие данного патологического изменения нарушается активность фермента сфингомиелиназы, которая расщепляет такой вид жира, как сфингомиелин. Это нарушение приводит к накоплению жира данного вида и холестерина в тканевых макрофагах, что приводит к нарушению обмена веществ.
Усугубить течение патологического процесса могут такие факторы:
- неправильное питание;
- чрезмерное употребление спиртных напитков;
- практически полное отсутствие физической активности;
- склонность к набору лишних килограммов;
- , постоянное нервное перенапряжение;
- наличие других заболеваний в острой или хронической форме.
Болезнь встречается как у мужчин, так и у женщин. При одновременной мутации нескольких генов недуг протекает с формированием осложнений.
Классификация
Различают три клинические формы данного недуга:
- тип А - классическая инфантильная форма. Симптоматика проявляется уже на первом году жизни, характерны нарушения неврологического характера (судороги, затруднённое глотание, отсутствие реакции). В большинстве случаев дети умирают до 3-х лет;
- тип В – висцеральная форма. Симптоматика может проявляться в возрасте от 2 до 6 лет. Больше всего поражается печень и селезёнка. Риск летального исхода намного ниже, многие больные доживают до преклонного возраста;
- тип С - подростковая неострая форма. Симптоматика проявляется в возрасте 2–5 лет, более интенсивной становится в 15–18 лет. Поражаются внутренние органы, в том числе и головной мозг. Чаще всего пациенты умирают в 15–18 лет.
Наиболее благоприятной считается висцеральная форма заболевания, так как летальный исход диагностируется крайне редко, а клиническая картина менее выражена.
Симптоматика
Общей клинической картины для болезни Ниманна-Пика нет, так как симптоматика будет целиком и полностью зависеть от поражённого органа или системы в целом.
При поражении головного мозга наблюдается следующая клиническая картина:
- нарушение речи;
- судороги;
- нарушение координации движений;
- ухудшение или полная потеря зрения;
- нарушение слуха, вплоть до полной его потери;
- снижение интеллекта;
- резкая смена настроения, раздражительность сменяется полной апатией;
При поражении печени и селезёнки, клиническая картина может проявляться следующим образом:
- увеличивается в размерах живот;
- ухудшение аппетита;
- боли в животе;
- отрыжка, ;
- тошнота, которая нередко дополняется рвотой;
- повышенное кровотечение при механических травмах кожного покрова;
- желтушность кожи.
При поражении лёгких наблюдается следующая симптоматика:
- учащённое дыхание;
- одышка;
- посинение носогубного треугольника;
- больной часто страдает от лёгочных инфекций.
Кроме этого, вне зависимости от локализации патологического процесса, могут наблюдаться такие симптомы:
- гипертонус или гипотонус мышц;
- снижение уровня интеллекта;
- увеличение лимфатических узлов.
Наличие такой клинической картины требует обязательной консультации у педиатра, генетика и иммунолога.
Диагностика
Программа диагностики может включать в себя следующие мероприятия:
- физикальный осмотр больного, уточнение жалоб и сбор семейного анамнеза;
- УЗИ внутренних органов;
- биопсия материала, взятого с поражённого органа;
- биохимический анализ крови;
- генетические исследования.
В этом случае консультация генетика обязательна.
Лечение
Специфического лечения болезни Ниманна-Пика не разработано. Терапия носит паллиативный характер и направлена на торможение развития патологического процесса и улучшение качества жизни больного. В таких целях применяют:
- переливание крови;
- витаминную терапию;
- внутривенное введение белковых растворов.
В качестве симптоматической терапии могут назначаться препараты таких групп:
- противосудорожные;
- антидепрессанты;
- антихолинергические;
- противодиарейные;
- антибиотики;
- бронхолитики;
- для нормализации слюноотделения и др.
Кроме этого, важно питание больного, режим дня и соблюдение всех предписаний врача. В некоторых случаях требуется наблюдение и лечение у психиатра.
Прогноз
При болезни Ниманна-Пика прогноз неблагоприятный. При клинической форме типа А и С пациент редко доживает до 30 лет. В этом случае речь идёт о необратимом патологическом процессе.
Специфических методов профилактики нет. Если у будущих родителей в семье были случаи данного заболевания, то перед планированием ребёнка обязательно нужно посетить генетика. Также следует отметить, что вероятность рождения ребёнка с заболеванием Ниманна-Пика существенно повышается при браке между близкородными людьми.
Болезнь Ниманна-Пика - это редкое семейное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и встречается главным образом у евреев. Болезнь обусловлена дефицитом фермента сфингомиелиназы в лизосомах клеток ретикулоэндотелиальной системы, что приводит к накоплению сфингомиелина в лизосомах. Преимущественно поражаются печень и селезёнка.
Тип наследования болезни Ниманна-Пика аутосомно-рецессивный, наиболее распространенным этот тип сфинголипидоза кажется среди евреев ашкенази; существует 2 типа, А и В. Тип С болезни Ниманна-Пика - это не связанный с ними дефект ферментов, при котором происходит аномальное накопление холестерина.
Клетка имеет характерный вид: бледная, овальной или округлой формы, диаметром 20-40 мкм. В нефиксированном состоянии в ней видны гранулы; при фиксации жировыми растворителями гранулы растворяются, придавая тем самым клетке вакуолизированный и пенистый вид. Обычно имеется только одно или два ядра. При электронно-микроскопическом исследовании лизосомы видны как пластинчатые миелиноподобные образования. Они содержат аномальные липиды.
Код по МКБ-10
E75.2 Другие сфинголипидозы
F02.0* Деменция при болезни Пика G31.0
Симптомы болезни Нимана-Пика
Болезнь Нимана-Пика типа А (острая нейронопатическая форма) встречается у детей, которые погибают, не достигнув 2-летнего возраста. Заболевание начинается в первые 3 мес жизни и проявляется анорексией, уменьшением массы тела и задержкой роста. Печень и селезёнка увеличены, кожа становится восковидной и приобретает жёлто-коричневую окраску на открытых частях тела. Поверхностные лимфатические узлы увеличены. В лёгких возникают инфильтраты. Отмечаются слепота, глухота и психические нарушения.
На глазном дне выявляют вишнёво-красные пятна, появляющиеся вследствие дегенерации сетчатки в области макулы.
Анализ периферической крови выявляет микроцитарную анемию, а на более поздних стадиях могут обнаруживаться пенистые клетки Ниманна-Пика.
Заболевание может впервые проявиться перемежающееся холестатической желтухой новорождённых. По мере развития ребёнка появляются неврологические расстройства.
Болезнь Ниманна-Пика типа В (хроническая форма, протекающая без поражения нервной системы) проявляется холестазом новорождённых, который разрешается спонтанно. Цирроз развивается постепенно и может привести к развитию портальной гипертензии, асцита и печёночной недостаточности. Описаны случаи успешной трансплантации печени, произведённой в связи с печёночной недостаточностью. Хотя на протяжении 10-месячного наблюдения не было выявлено никаких признаков отложения липидов в печени, для оценки результата в отношении метаболических нарушений требуется более длительное время.
Синдром гистиоцитов цвета морской волны
Подобное состояние болезни Ниманна-Пика, проявляется наличием в костном мозге и ретикулоэндотелиальных клетках печени гистиоцитов, приобретающих при окраске по Райту или Гимзе цвет морской волны. В клетках содержатся отложения фосфосфинголипидов и глюкосфинголипидов. Отмечается увеличение размеров печени и селезёнки. Прогноз заболевания обычно благоприятный, хотя описаны случаи развития у этих больных тромбоцитопении и цирроза печени. Возможно, это состояние является одним из вариантов болезни Ниманна-Пика у взрослых.
Деменция при болезни Пика
Код по МКБ-10
F02.0. Деменция при болезни Пика (G31.0+).
Начинающаяся в среднем возрасте (обычно между 50 и 60 годами) прогрессирующая деменция нейродегенеративного типа, в основе которой лежит избирательная атрофия лобных и височных долей со специфической клинической картиной: превалирующая лобная симптоматика с эйфорией, грубым изменением социального стереотипа поведения (утрата чувства дистанции, такта, нравственных установок; выявление расторможенности низших влечений), ранними грубыми нарушениями критики в сочетании с прогрессирующим слабоумием. Характерны также речевые расстройства (стереотипии, обеднение речи, снижение речевой активности до речевой аспонтанности, амнестическая и сенсорная афазия).
Для диагностики важна клиническая картина деменции лобного типа - опережающее выявление превалирующей лобной симптоматики с эйфорией, грубым изменением социального стереотипа поведения в сочетании с прогрессирующим слабоумием, при этом "инструментальные" функции интеллекта (память, ориентировка и др.), автоматизированные формы психической деятельности нарушаются меньше.
По мере прогрессирования деменции в картине болезни всё большее место занимают очаговые корковые расстройства, прежде всего речевые: речевые стереотипии («стоячие обороты»), эхолалии, постепенное словарное, смысловое, грамматическое обеднение речи, снижение речевой активности до полной речевой аспонтанности, амнестическая и сенсорная афазия. Нарастают бездеятельность, безразличие, аспонтанность; у некоторых больных (при преимущественном поражении базальной коры) - эйфория, расторможенность низших влечений, утрата критики, грубые нарушения понятийного мышления (псевдопаралитический синдром).
Психозы для больных деменцией Пика не характерны.
Неврологические расстройства у больных проявляются паркинсоноподобным синдромом, пароксизмальной мышечной атонией без утраты сознания. Для распознания деменции Пика имеют значение результаты нейропсихотического исследования: наличие признаков афазии (сенсорной, амнестической речевых стереотипий, изменение речевой активности, специфические нарущения письма (те же стереотипии, оскудение и др.), аспонтанности. На начальных этапах болезни нарушения по результатам нейропсихологического исследовав малоспецифичны. Столь же малоспецифичны для диагностики деменции Пика Я результаты нейрофизиологического исследования: может быть выявлено общее снижение биоэлектрической активности головного мозга.
Деменцию Пика следует дифференцировать с другими вариантами деменции - эта проблема актуальна на начальных этапах болезни.
Больным необходимы уход и надзор на самых ранних стадиях деменции в связи с грубыми нарушениями поведения и эмоционально-волевыми расстройствами в начале заболевания. Лечение продуктивных психопатологических нарушений проводят согласно стандартам лечения соответствующих синдромов у пожилых больных. Показано очень осторожное применение нейролептических средств Необходима работа с членами семьи больного, психологическая поддержка людей, ухаживающих за больным, в связи с характерными для больных грубыми нарушениями поведения, требующими больших усилий от близкого окружения.
Прогноз болезни неблагоприятный.
Диагностика болезни Нимана-Пика
Диагноз устанавливается на основании пункции костного мозга, которая выявляет характерные клетки Ниманна-Пика, или на основании сниженного уровня сфингомиелиназы в лейкоцитах. Оба типа обычно подозреваются на основании анамнеза и результатов обследования, наиболее заметным из которых является гепатоспленомегалия. Диагноз можно подтвердить исследованием сфингомиелиназы в лейкоцитах и поставить пренатально с использованием амниоцентеза или хорионбиопсии.
Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиноз) — это генетическая наследственная болезнь, когда организм накапливает липиды во внутренних органах, а также в лимфе.
Чаще всего накопление холестерина происходит в таких органах:
- В клетках печени;
- В селезёнке;
- В клетках головного мозга;
- В лимфатических узлах.
Болезнь может поражать в разном возрасте, но, чаще всего, поражает в раннем возрасте, и одинаково болеют, как мальчики, так и девочки. От данной патологии высокая степень возникновения летального исхода.
Картинка-формула
Этиология развития патологии Нимана-Пика
Основная причина развитие патологии Нимана-Пика — это дефект в хромосомах:
- В хромосоме №11 (тип патологии А);
- В хромосоме №14 и №18 (тип патологии В).
При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы, которая расщепляет молекулы жиров сфингомиелина.
При таком нарушении в активности, происходит накапливания молекул жира сфингомиелина совместно с молекулами холестерина в макрофагах, что приводит к нарушению липидного обмена, а также к метаболизму всего организма.
Факторы-провокаторы, которые могут усугубить прогрессирование заболевания Нимана-Пика:
- Неправильное питание с преобладанием в рационе животных жиров;
- Злоупотребление алкоголем;
- Гиподинамия и полностью отсутствуют нагрузки на организм;
- Избыточный вес — ожирение;
- Постоянное перенапряжение нервной системы;
- Частые стрессовые ситуации;
- Хронические патологии в организме.
Если происходит мутирование нескольких генов одновременно, тогда болезнь Нимана-Пика протекает в осложнённой форме.
При нарушении и дефекте в хромосомах, происходит снижение активности молекул сфингомиелиназы
Классификация
Существуют 3 типа развития болезни Нимана-Пика:
- Болезнь типа А — это классическая форма болезни Нимана-Пика, имеющая инфантильный вид. Симптомы начинают проявляться у детей первого года после рождения — это судороги тела и отдельных его органов, отклонения в глотательном рефлексе, отсутствие многих реакций. При данном типе патологии, летальный исход наступает у детей до 3-х летнего возраста;
- Болезнь типа В — это висцеральный вид синдрома Нимана-Пика. Данная патология может возникнуть в возрасте от 2-х лет до 6-ти лет. При типе развития болезни В, преимущественно поражаются клетки печени и селезёнка. При типе В, летальный исход наступает реже, но все равно риск его возникновения — высокий. При патологии данного типа многие больные доживают до зрелого возраста;
- Болезнь типа С — это подростковая форма патологии. Первые симптомы появляются до 5-ти лет, но интенсивнее они проявляются с 15-ти лет до 18-ти лет. При типе С синдрома Нимана-Пика происходит поражение внутренних органов, а также клеток головного мозга. Процент смертности высокий. Многие подростки умирают с15-ти лет до 18-летия.
Висцеральная форма болезни Нимана-Пика — это наиболее благоприятная форма развития патологии, с наименьшим процентом смертности. Диагностируется она достаточно редко и ее проявления не ярко выраженные.
Симптомы патологии Нимана-Пика
Симптоматика болезни Нимана-Пика зависит от органа, который поражается и от масштаба поражения. Общей симптоматики болезни Нимана-Пика — нет.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток головного мозга, проявляются такие симптомы:
- Нарушается работа речевого аппарата;
- Проявляются судороги;
- Происходит изменение в координации тела и движений;
- Ухудшается функционирование зрительного органа и происходит потеря зрения;
- Происходят нарушения в слуховом органе, пропадает слух, может наступить глухота;
- Происходит снижение уровня интеллекта;
- Нарушается психико-эмоциональное состояние человека, происходит резкая смена настроения — от веселого настроения до апатии и раздражительности;
- Патология дисфагия.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток печени и клеток селезёнки, симптоматика такая:
- Происходит увеличение в размерах живота;
- Ухудшается аппетит, или совсем пропадает;
- Болезненность внутри живота;
- Сильная тошнота, которая провоцирует приступы рвоты;
- Происходит повышение кровоточивости при травмировании кожи;
- Жёлтый оттенок кожных покровов.
При поражении молекулами сфингомиелина клеток лёгких, проявляются такие симптомы:
- Больной часто дышит;
- Одышка;
- Цианоз губ и кожи в носогубных впадинах;
- Пациент часто болеет патологиями системы дыхания и инфекционными заболеваниями лёгких.
Симптомы также зависят от типа развития болезни Нимана-Пика.
Сфингомиелиноз типа А начинает развиваться в начале жизненного пути ребёнка, и проявляется в таких симптомах:
- Опухание живота в первые 3 — 6 месяцев жизни;
- Появляются кровавые пятна на глазном яблоке;
- Происходит потеря навыков и рефлексов.
При патологии Нимана-Пика типа В, симптомы не ярко выраженные, увеличение в объеме живота может проявляться у детей более раннего возраста, а у школьников и подростков, таких симптомов нет.
Могут проявляться рецидивы инфекционных патологий. Головной мозг и центры нервной системы, практически не поражаются при данном типе В.
Патология Нимана-Пика, которая развивается по типу С, поражает, чаще всего, детей в подростковом возрасте и в школьные годы, но может развиваться у грудничков и у взрослых людей, вне зависимости от возраста.
При данном типе патологии, синдромы такие:
- Происходит уменьшение в подвижности нижних конечностей;
- Увеличивается в объеме селезенка;
- Увеличивается в размере печеночный орган;
- Развивается в период рождения желтуха, или же развитие ее происходит в первые дни после рождения младенца;
- У ребенка проблемы с усваиванием учебного материала;
- Происходит деградация интеллектуальных способностей;
- Припадки эпилепсии;
- Происходят нарушения в речевом аппарате;
- Человек резко теряет мышечный тонус, что приводит к его падению;
- Тремор кистей и пальцев на руках;
- Нарушается функция глаз — трудно опускать глазные яблоки и поднимать;
- Походка становится шаткой и неустойчивой, что придает проблемы при движении.
Осложнения болезни Нимана-Пика
Основными осложнениями болезни Нимана-Пика, являются:
- Полная слепота;
- Заторможенность в развитии;
- Интеллектуальная отсталость;
- Полная потеря слуха — глухота;
- Не полное развитие двигательных рефлексов у ребёнка.
Когда необходимо прийти на прием к доктору?
Первый визит к доктору должен быть в тот момент, когда супружеская пара собралась завести ребенка, если есть в семье родственники с генетической патологией Нимана-Пика.
Также необходимо обратиться к врачу-генетику в том случае, если у ребенка существуют признаки патологии сфингомиелиноз:
- Ребёнок отстаёт в развитии;
- Недостаточный аппетит у ребёнка, или полное его отсутствие;
- Малыш не набирает в достаточном количестве массу тела.
Диагностика
Диагностика патологии состоит из таких методик:
- Сбор анамнеза и визуальный осмотр;
- УЗИ внутренних органов и головного мозга;
- Метод биопсии клеток поражённого болезнью органа;
- Генетическое исследование больного.
Лечение патологии Нимана-Пика
Специального лечения патологии Нимана-Пика не существует. Терапия направлена на то, чтобы приостановить прогрессирование развития патологии, и улучшить качество жизни больному.
Болезнь Нимана-Пика неизлечима и проводится симптоматическая терапия такими группами препаратов.
- Группа противосудорожных медикаментов — препарат Депакин;
- Для коррекции слюноотделения — препарат Атропин (капли в рот);
- Антидепрессанты при расстройствах психики — препарат Прозак, лекарство Золофт;
- Препарат Вальпроат при психозе;
- Препараты против диареи — Лоперамид;
- При инфекциях в дыхательных путях — антибактериальные препараты;
- Бронхорасширяющие медикаменты — Беродуал;
- Антихолинергические медикаменты при треморе рук — лекарство Циклодол, препарат Паркопан.
В современной медицинской практике для предотвращения накапливания жира сфингомиелина, применяют медикаментозный препарат Миглустат.
Данный медикамент блокирует синтезирование молекул гликосфинголипидов, которые являются предшественниками молекул жира сфингомиелина.
Данный медикамент используют для лечения 1 — 2 раза в день и дозировка зависит от возраста пациента и степени поражения — от 100,0 миллиграмм до 200,0 миллиграмм.
Медикамент Миглустат предотвращает нервные клетки от разрушения и предохраняет человека от неврологических патологий.
Положительная динамика в лечении болезни Нимана-Пика препаратом Миглустат, после приема от 6 месяцев до 12 месяцев. Также при медикаментозном лечении для больного приписывается диета.
Прогноз на жизнь
При болезни Нимана-Пика прогноз на жизнь — неблагоприятный.
При развитии патологии по типу А и по типу С — больной очень редко доживает до 30-летия. Данный тип патологии приводит к необратимым процессам в организме.
При типе развития В — пациенты могут дожить до зрелого возраста, при условии постоянного контроля болезни и постоянной диеты.
Существует высокая вероятность рождения малыша с болезнью Нимана-Пика, если супруги имеют близкородственную связь.