Анальгетики (фармакология)

Анальгетиками (от греч. – an – отрицание, algesis – ощущение боли) называют лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют чувство боли. Боль является симптомом многих заболеваний и различных повреждений.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили названиеноцицепторы (от лат. noc е o – повреждаю). Раздражителями могут быть механические и химические воздействия. Такие эндогенные вещества, как гистамин, серотонин, брадикинин и др., способны вызывать болевые ощущения, воздействуя на ноцицепторы. В настоящее время известно несколько типов и подтипов этих рецепторов.

В организме существуют также антиноцицептивная (противоболевая) система. Основными её элементами являютсяопиоидные пептиды (энкефалины, эндорфины). Они взаимодействуют со специфическимиопиоидными (опиатными) рецепторами, принимающими участие в проведении и восприятии боли. Опиоидные пептиды, высвобождающиеся как в головном, так и в спинном мозге вызывают анальгезию (обезболивание). Усиленный выброс эндогенных противоболевых пептидов отмечается при возникновении сильных болевых ощущений.

Анальгетики, в отличие от средств для наркоза, избирательно подавляют только болевую чувствительность и не нарушают сознания.

Анальгетики
Опиоидные Морфина гидрохлорид Морфилонг Омнопон Тримеперидин Фентанил Бупренорфин Пентазоцин Трамадол Буторфанол	Неопиоидные Салицилаты Кислота ацетилсалициловая Производные пиразолона Метамизол-натрий (анальгин) Производные анилина Ацетаминофен (парацетамол, тайленол, калпол, солпадеин)

Наркотические (опиоидные анальгетики)

В эту группу входят вещества центрального действия, способные избирательно подавлять чувство боли за счет влияния на ЦНС. Другие виды чувствительности страдают мало.

Главным в механизме анальгетического действия этих ЛС является их взаимодействие с опиатными рецепторами ЦНС, а также периферических тканей, что приводит к активизации эндогенной антиноцицептивной системы и нарушению межнейронной передачи болевых импульсов на разных уровнях ЦНС. Опиоидные (наркотические) анальгетики воспроизводят эффект эндогенных опиоидных пептидов, активируя опиоидные рецепторы. При этом устраняют боль любого происхождения и изменяют эмоциональную окраску боли, подавляют чувство страха и ожидание боли.

Их действие сопровождается развитием эйфории (от греч. eu – хорошо, phero – переношу), седативного и снотворного эффекта, угнетением дыхательного центра. К опиоидным анальгетикам развивается психическая и физическая лекарственная зависимость, резкая отмена их вызывает абстинентный синдром.

Показаниями к применению опиоидных анальгетиков являются:

Тяжелые травмы и ожоги;

Послеоперационные боли;

Инфаркт миокарда;

Приступы почечной и печеночной колики, острый панкреатит;

Злокачественные неоперабельные опухоли;

Острый отек легких.

По характеру действия на опиатные рецепторы все опиоидергические средства делятся на следующие группы:

а) агонисты, активирующие все типы опиоидных рецепторов (морфин, омнопон, промедол, фентанил, трамадол);

б) агонисты-антагонисты, активирующие одни типы опиатных рецепторов и блокирующие другие (пентазоцин, буторфанол, бупренорфин);

в) антагонисты, блокирующие все типы опиоидных рецепторов (налоксон, налтрексон).

Растительные наркотические анальгетики

Наибольшее распространение в медицинской практике получил алкалоид

морфин . Его выделяют из опия (высушенного млечного сока мака снотворного). Выпускается в виде солей гидрохлорида и сульфата.

Морфин оказывает множество центральных эффектов. Основным для морфина является его болеутоляющий эффект. Он проявляет успокаивающее и снотворное действие, в терапевтических дозах вызывает сонливость. При введении морфина наблюдается сужение зрачков (миоз), что связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Морфин сильно угнетает кашлевой центр и обладает выраженной противокашлевой активностью. При введении морфина всегда имеет место угнетение дыхания в той или иной степени. Оно проявляется в уменьшении частоты и глубины дыхания. Нередко (при передозировке) отмечается неправильный дыхательный ритм.

Морфин угнетает рвотный центр, однако в ряде случаев вызывает тошноту и рвоту, стимулируя триггерную хеморецепторную зону.

Морфин возбуждает центр блуждающих нервов, возникает брадикардия.

Морфин оказывает также выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы, повышая их тонус. Поэтому возможны запоры, спазм желчных протоков, затруднение мочеиспускания, бронхоспазм. Поэтому при использовании морфина для купирования болей его следует комбинировать с миотропными спазмолитиками или М-холиноблокаторами (атропин и др.)

Стимулирует высвобождение гистамина из тучных клеток, что приводит к расширению сосудов, снижению давления в малом круге кровообращения, поэтому применяется при отеке легких.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо, значительная его часть инактивируется в печени. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 часов. Вводят его парентерально (подкожно).

Омнопон содержит смесь алкалоидов опия, из них 48-50 % морфина, а также алкалоиды с миотропным спазмолитическим действием (папаверин и др.). Фармакодинамика омнопона аналогична таковой морфина, но он несколько слабее спазмирует гладкомышечные органы.

Морфилонг представляет собой 0,5% раствор морфина гидрохлорида в 30% растворе поливинилпирролидона, обладает пролонгированным действием. Болеутоляющий эффект длится 22-24 часа. Вводят его 1 раз в сутки внутримышечно.

Синтетические наркотические анальгетики

Помимо морфина и его производных, в медицинской практике широко применяются и полусинтетические ЛС.

Тримеперидин (промедол) – один из распространенных ЛС, является производным пиперидина. По обезболивающему действию уступает морфину в 2-4 раза. Длительность анальгетического эффекта 3-4 часа. Несколько меньше угнетает дыхательный центр, оказывает слабое спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру внутренних органов, расслабляет шейку матки, но повышает тонус и усиливает сократительную активность миометрия.

Фентанил по химическому строению сходен с промедолом. Обладает очень сильным (в 100-400 раз активнее морфина), но кратковременным (20-30 мин.) болеутоляющим эффектом. Применяют главным образом для нейролептоанальгезии в сочетании с дроперидолом (комбинированное ЛС –Таламонал ). Нейролептоанальгезия – общее обезболивание без выключения сознания. Используется для купирования острых болей при инфаркте миокарда и легких, почечных и печеночных коликах.

Бупренорфин (бупренокс, нопан) по анальгетической активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует более продолжительно – 6-8 часов. Не угнетает дыхание и не вызывает зависимости.

Трамадол (трамал, синтрадон) является синтетическим анальгетиком смешанного типа действия (опиоидного + неопиоидного), неселективным агонистом опиатных рецепторов. Применяется при болевом синдроме сильной и средней интенсивности различной этиологии. Длительность болеутоляющего действия 3-5 часов. В терапевтических дозах практически не угнетает дыхание и не вызывает лекарственной зависимости. Назначают больным старше 14 лет внутрь, ректально, парентерально.

Пентазоцин (фортрал, фортвин) – агонист-антагонист опиоидных рецепторов. Является слабым наркотическим анальгетиком, по анальгетической активности уступает морфину, в то же время в значительно меньшей степени угнетает дыхательный центр, вызывает запоры, менее опасен в отношении зависимости. Длительность действия – 3-4 часа.

Буторфанол (морадол, стадол) по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Активнее морфина в 3-5 раз.

Налоксон – специфический антагонист опиоидных рецепторов, блокирует все типы этих рецепторов. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов наркотических анальгетиков. Длительность действия – 2-4 часа. Применяется при отравлениях наркотическими анальгетиками.

Налтрексон в 2 раза активнее налоксона, действует более продолжительно – 24-48 часов. Используется в лечении опиоидных наркоманий.

Противопоказаны опиоидные анальгетики при угнетении дыхания, острых заболеваний брюшной полости, черепно-мозговых травмах, детям до 2 лет, при повышенной чувствительности к лекарственным средствам.

Острое отравление опиоидными анальгетиками

Основными признаками интоксикации являются: спутанное сознание, поверхностное неправильное дыхание (по типу Чейн – Стокса), резко суженные зрачки, синюшность слизистых оболочек, гипотензия, потеря сознания. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра. Помощь заключается в повторных промываниях желудка 0,02% раствором калия перманганата, согревании тела пострадавшего, использовании адсорбирующих средств и солевых слабительных. В качестве антагониста используют налоксон, который устраняет все возникающие симптомы. Вводят аналептики, проводят искусственное дыхание.

Хроническое отравление опиоидными анальгетиками (наркомания) развивается в связи с лекарственной зависимостью, которая возникает в связи со способностью наркотических анальгетиков вызывать эйфорию. При длительном применении этих ЛС развивается привыкание, поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы более высокие дозы этих веществ. Резкое прекращение введения ЛС, вызывает лекарственную зависимость, приводит к явлению абстиненции (лишения).

Лечение наркомании проводится в условиях стационара по специальным методикам.

Ненаркотические (неопиоидные) анальгетики

К ненаркотическим анальгетикам относятся ЛС различного химического строения, которые в отличие от опиоидных не вызывают эйфории, привыкания и лекарственной зависимости. Они оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Эти ЛС эффективны главным образом при болях воспалительного характера: головной, зубной, суставной, мышечной, невралгической, ревматической, но неактивны при травматических и других сильных болях.

Основные эффекты неопиоидных анальгетиков связаны с их способностью тормозить синтезпростагландинов – веществ, обладающих высокой биологической активностью. Простагландины образуются из арахидоновой кислоты под влиянием ферментациклооксигеназы (ЦОГ). (Рис. 16). Известны два типа этого фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 обеспечивает синтез простагландинов, которые выполняют регуляторную функцию во многих тканях организма (участвуют в регуляции кровообращения, функций желудочно-кишечного тракта, почек, матки и других органов). Под влиянием ЦОГ-2 при повреждении и воспалении образуются простагландины, которые стимулируют воспалительный процесс, повышают проницаемость сосудов, усиливают чувствительность болевых рецепторов. (Рис. 17).

Рис. 16 Схема образования простагландинов

Неопиоидные анальгетики неизбирательно ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Обезболивающий, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты этих ЛС связаны с угнетением ЦОГ-2, тогда как многочисленные нежелательные эффекты проявляются в связи с ингибированием ЦОГ-1 (гастротоксичность и др.).

Гастропро- Повышение Снижение Воспаление Боль Лихорадка

Протекторное агрегации агрегации

Действие тромбоцитов тромбоцитов

Рис. 17 Классификация циклооксигеназы

Неопиоидные анальгетики в основном подавляют слабую и умеренную боль, в происхождении которой главную роль играют простагландины. ЛС, угнетающие синтез простагландинов, ослабляют воспалительную реакцию, следствием этого является их обезболивающее действие. Кроме того, они устраняют повышенную чувствительность болевых рецепторов, а в ЦНС – тормозят влияние простагландинов на проведение болевых импульсов.

Жаропонижающий эффект неопиоидных анальгетиков проявляется в снижении повышенной температуры тела за счет усиления теплоотдачи (расширяются сосуды кожи, возрастает потоотделение). При лихорадке повышается уровень простагландинов в головном мозге, которые влияют на центр терморегуляции. Неопиоидные анальгетики подавляют синтез и снижают уровень простагландинов в ЦНС. Они эффективны только при повышенной температуре (свыше 38,5 0 С) и не влияют на нормальную температуру тела.

Производные салициловой кислоты

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) – синтетическое ЛС, оказывающее болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее действие, а в малых дозах (75–325 мг в сутки) тормозящее агрегацию тромбоцитов и применяемое для профилактики тромбообразований при сердечно-сосудистых заболеваниях. Является селективным ингибитором ЦОГ-1. Аспирин хорошо всасывается при приеме внутрь. Назначается самостоятельно или в сочетании с другими лекарственными средствами в виде комбинированных ЛС: «Цитрамон», «Кофицил», «Аскофен», «Томапирин», «Цитрапар», «Аскафф» и др., а также в виде растворимых таблеток, содержащих аскорбиновую кислоту – «Аспирин УПСА», «Аспирин-С», «Форталгин-С» и др. Выпускается инъекционная форма аспирина –Аспизол . Из салицилатов используются также Натрия салицилат и Салициламид .

Нежелательные побочные эффекты проявляются диспептическими расстройствами, шумом в ушах, ослаблением слуха, аллергическими реакциями, кровотечениями, бронхоспазмом («аспириновая» астма»). Вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия салицилаты вызывают ее повреждение: изъязвления, геморрагии. У детей при вирусных инфекциях возможно развитие сндрома Рэйе с поражением головного мозга, печени. В этом случае их не рекомендуется назначать детям до 12 лет.

Таблетки ацетилсалициловой кислоты рекомендуется принимать после еды, размельчать перед употреблением и запивать большим количеством воды.

Производные пиразолона

Метамизол–натрий (анальгин) обладает противовоспалительным, жаропонижающим действием, но в большей степени проявляется болеутоляющий эффект. Хорошо растворяется в воде, поэтому часто используется и для парентерального введения. Входит в состав комбинированных ЛС «Темпалгин », «Пенталгин », «Бенальгин », а также в сочетании со спазмолитиками в состав ЛС «Баралгин », «Спазган », «Максиган », эффективных при спазматических болях.

Нежелательные побочные эффекты: угнетение кроветворения (агранулоцитоз), аллергические реакции, гастротоксичность. В процессе лечения необходим контроль анализа крови.

Производные анилина

Ацетаминофен (парацетамол, панадол) обладает болеутоляющим и жаропонижающим эффектом и почти не оказывает противовоспалительного действия. Применяют его в основном при головной боли, невралгии, травмах, лихорадке. Широко используется в педиатрии в виде сиропов и шипучих таблеток – Эффералган, Тайленол ,Калпол ,Солпадеин ,Парацет и др. ЛС практически не вызывают раздражения слизистой оболочки желудка. Возможно нарушение функции печени, почек. Антагонистом парацетамола является ацетилцистеин.

Ненаркотические анальгетики противопоказаны при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушении функции печени и почек, бронхоспазмах, нарушении кроветворения, беременности, лактации.

Название ЛС, синонимы, Условия хранения	Формы выпуска	Способы применения
Morphini hуdrochloridum (А)	Табл.(капс.) 0,01;0,03; 0,06; 0,1. Амп. 1% р-р – 1 мл	По 1 табл. (капс.) 2–3 раза в сутки Под кожу по 1 мл
Morphilongum (А)	Амп. 0,5% р-р – 2 мл	В мышцу по 1 мл
Omnoponum (А)	Амп. 1% и 2% р-р – 1 мл	Под кожу по 1 мл
Trimeperidinum (Promedolum) (A)	Табл. 0,025 Амп. 1% и 2% р-р – 1 мл	По 1–2 табл. при болях Под кожу (в вену) по 1–2 мл
Phentanylum (A)	Амп. 0,005% р-р – 2,5 мл и 10 мл	В мышцу (в вену) по 1-2 мл
Tramadolum (Tramalum) (А)	Капс. (табл.) 0,05 Свечи 0,1 Амп. 5% р-р – 1мл, 2 мл	По 1 капс. при болях 3-4 раза в сутки По одной свече в прямую кишку 1- 4 раза в сутки В мышцу (в вену) по 1-2 мл 2–3 раза в сутки
Naloxonum (A)	Амп. 0,04% р-р – 1 мл	Под кожу, в мышцу, в вену по 1-2 мл
Acidum acetylcalicylicum (Aspirinum)	Табл. 0,25; 0,3; 0,325; 0,5	По 1–3 табл. 3-4 раза в сутки после еды, тщательно измельчив Запить большим количеством воды
Aspisolum (Б)	Флак. 0,5 и 1,0	В мышцу (в вену) по 5 мл (предварительно р- рить в 5 мл воды для инъекций)
Metamizolum – natrium (Analginum) (Б)	Табл. 0,25; 0,5 Амп. 25% и 50% р-р –1мл; 2 мл; 5 мл	По 1/2 табл. 2-3 раза в сутки после еды В мышцу (в вену) по 1- 2 мл 2-3 раза в сутки
«Baralginum» (Б)	Офиц. табл. Амп. 2 мл и 5 мл	По 1 табл. 2-4 раза в сутки В мышцу (в вену) по 2- 5 мл 2-3 раза в сутки
«Rheopyrinum» (Pyrabutolum) (Б)	Офиц. драже Амп. 5 мл	По 1-2 драже 3-4 раза в сутки после еды По 3-5 мл в мышцу (глубоко) 2- 4 раза в сутки
Acetaminophenum (Paracetamolum) (Б)	Табл. (капс.) 0,2; 0,25; 0,5 Свечи 0,125; 0,25; 0,3; 0,5 Суспензия 70, 100 и 250 мл	По 1-2 табл. (капс.) 2-4 раза в сутки после еды По 1 свече в прямую кишку до 4 раз в сутки Внутрь в зависимости от возраста до 4 раз в сутки

Контрольные вопросы

1. Объясните фармакодинамику наркотических анальгетиков.

2. Объясните действие морфина на ЦНС, дыхание, ЖКТ.

3. Дать сравнительную характеристику ЛС опиоидных анальгетиков, особенности их действия.

4. Показания к применению анальгетиков, нежелательные эффекты.

5. Назовите меры помощи при отравлении опиоидными анальгетиками.

6. В чем особенность действия трамадола?

7. Какие лекарственные средства используются в лечении наркомании?

Тесты для закрепления

1. Указать характерные черты наркотических анальгетиков.

а) Устраняют боли, обусловленные воспалительным процессом

Б) Устраняют боли любого происхождения в) Способны вызывать эйфорию г) Увеличивают объем легочной вентиляции д) Оказывают противовоспалительное действие е) Вызывают лекарственную зависимость

2. Какова средняя продолжительность анальгетического действия морфина?

а) 20-30 мин. б) 4-5 час. в) 8-10 час.

3. Какие признаки характерны для острого отравления морфином?

а) Коматозное состояние б) Угнетение дыхания в) Сужение зрачков

г) Потоотделение

4. Отметить основные показания к применению наркотических анальгетиков.

а) Травматические боли б) Головная боль в) Боль при инфаркте миокарда г) Мышечные и суставные боли д) Послеоперационные боли

5. Болеутоляющее действие опиоидных анальгетиков обусловлено:

а) Возбуждением опиоидных рецепторов б) Угнетением опиоидных рецепторов

Фармакологические эффекты оииоидных анальгетиков и их анта­гонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепто­рами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Опиоидные анальгетики угнетают ЦНС, что проявляется аналь-гетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство этих препаратов изменяют настроение (возника­ет эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К опиоидным анальгетикам относится ряд препаратов, получае­мых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

Широкое распространение в медицинской практике получил;шкалоид морфин. Его выделяют из опия 6 - млечного сока из снот­ворного мака. Опий содержит более 20 алкалоидов.

В настоящем разделе из алкалоидов опия рассмотрен только морфин (Morphini hydrochloridum) как типичный представи­тель опиоидных анальгетиков.

Основное свойство морфина - болеутоляющий эффект. Мор­фин обладает достаточно выраженной избирательностью болеуто­ляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зрение) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина складывается из угнетения межнейронной передачи болевых импульсов в цент­ральной части афферентного пути и нарушения субъективно-эмо­ционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 7 .

Болеутоляющее действие морфина обусловлено его взаимодей­ствием с опиоидными рецепторами. Это проявляется активацией:шдогенной антиноцицептивной системы и нарушением межней­ронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС.

"" От греч. opos - сок.

7 В последние годы появились данные о периферическом компоненте аналыети-ческого действия опиоидов. Гак, в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижали болевую чувствительность при механическом воздействии. Очевидно, опиоидергические процессы участвуют в модуляции боли в воспаленных тканях.

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов в вышележащие отделы, но и с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окрас­ке, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки боле­вых ощущений очень велика.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфи­на состоит в вызываемом им состоянии эйфории. Эйфория прояв­ляется повышением настроения, ощущением душевного комфорта, положительным восприятием окружающей обстановки и жизнен­ных перспектив независимо от реальной действительности. Эйфо­рия особенно выражена при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей бывает обратное явление: плохое само­чувствие, отрицательные эмоции (дисфория?).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 10 .

Одним из проявлений центрального действия морфина являет­ся снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теп-лорегуляции, расположенного в гипоталамусе.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва.

Существенное место в фармакодииамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг и в первую очередь на центр ды­хания. Морфин угнетает центр дыхания, снижая его чувствитель­ность к углекислоте и рефлекторным воздействиям. При отравле­нии морфином смерть наступает в результате паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

Как правило, морфин угнетает рвотный центр. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Это связывают с воз­буждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирую­щей центр рвоты.

" От греч. ей - хорошо, phero - переношу.

9 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

10 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь сына
греческого бога сна и сновидений Морфея).

Часть 3 Частная фармакология Глава 7

Морфин, особенно в больших дозах, возбуждает центр блужда­ющих нервов. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр морфин практически не влияет.

Выраженное влияние оказывает морфин на многие гладкомы-шечные органы, содержащие опиоидные рецепторы (стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус).

Под влиянием морфина наблюдаются повышение тонуса сфинк­теров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способ-(твующей продвижению его содержимого, увеличение сегмента­ции кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудоч­ной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсив­ное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимо­го. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных прото­ков, что нарушает поступление желчи в кишечник. Снижается и выделение панкреатического сока.

Он повышает также тонус и сократительную активность моче­точников, тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя моче­испускание.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц.

В желудочно-кишечном тракте морфин всасывается недостаточ­но хорошо. Кроме того, его значительная часть инактивируется в печени при первом прохождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта морфин обычно вводят парентерально. Длительность аиальгезирующего действия морфи­на 4-6 ч. Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1 % введенной дозы).

Помимо морфина, в медицинской практике применяют многие синтетические и полусинтетические препараты, в том числе про­изводные пиперидина. Одним из широко распростра­ненных в практике препаратов этого ряда является промедол (Promedolum). По обезболивающей активности он в 2-4 раза 11 ус­тупает морфину. Продолжительность действия промедола 3-4 ч. В желудочно-кишечном тракте всасывается хорошо.

Синтетический препарат фентанил (Phentanylum) обладает очень высокой анальгетической активностью. Фентанил вызывает

Для получения эффекта промедол применяют в бо льших дозах, чем морфин.

Фармакология с общей рецептурой

кратковременное обезболивание (20-30 мин), обусловливает выра­женное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привы­кание (включая перекрестное привыкание) и лекарственная зави­симость (психическая и физическая).

Опиоидные анальгетики применяют при стойкой боли, связан­ной с травмой, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с антипси­хотическим средством (нейролептиком) дроперидолом (оба веще­ства входят в состав препарата таламонал - Thalamonalum) для нейролептанальгезии 12 .

Препарат бупренорфин (Buprenorphinum) по анальгети-ческой активности превосходит морфин в 20-30 раз и действует бо­лее продолжительно. Эффект развивается медленнее, чем у морфи­на. В желудочно-кишечном тракте всасывается относительно хо­рошо. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция менее тягостная, чем при использовании морфина. Вводят парентерально и сублингвально.

Ряд анальгетиков неодинаково действуют на опиоидные рецеп­торы разных типов: одни стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие).

К таким препаратам относится буторфанол (Butorphanol). Активнее морфина в 3-5 раз. Дыхание угнетает меньше, а лекар­ственную зависимость вызывает реже, чем морфин. Вводят внутри­венно или внутримышечно, иногда интраназально.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению с оглушением, по­терей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угне­тено. Минутный объем дыхания прогрессивно падает. Появляет­ся неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы

12 Нейролептапалъгезш - особая разновидность общего обезболивания. Она дости­гается комбинированным применением антипсихотических средств (нейролепти­ков), например дроперидола (см. гл. 10; 10.1), с активным опиоидным анальгети­ком (обычно с фентанилом). При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Оба препа­рата действуют быстро и кратковременно, что облегчает введение в нейролеит-анальгезию.

1 lacib 3 Частная фармакология Глава 7

бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Один из диагностических признаков острого отравления морфином и по­добными ему веществами - резкий миоз (но при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича ды­хательного центра.

При острых отравлениях ониоидными анальгетиками прежде исего необходимо сделать промывание желудка, а также дать адсор­бирующие средства и солевые слабительные. Это важно в случае литерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфи­ческий антагонист опиоидных анальгетиков - м а л о к с о н (Naloxoni hydrochloridum), блокирующий все тины опиоидных рецепторов. Налоксон устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгети­ков. Налоксон вводят внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Получен антагонист опиоидных анальгетиков налмефен - (длительным действием (-10 ч). Вводят его внутривенно.

При остром отравлении ониоидными анальгетиками может воз­никнуть необходимость в искусственной вентиляции легких. В свя-:)и со снижением температуры тела пациентов следует держать в тепле.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психичес­кая и физическая 13), которая обычно становится причиной хрони­ческого отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной сте­пени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызы-нать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, уста-юсть, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, час­тично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно (меняется поверхностным, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним разви-нается привыкание, поэтому для достижения эйфории необходимы более высокие дозы.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекар-(гвенную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстинен-

1 " Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

Фармакология с общей рецептурой

ции). Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возника­ет коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может стать причи­ной смерти. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и тогда, когда пациенту с лекар­ственной зависимостью вводят налоксон.

При систематическом приеме опиоидных анальгетиков хрони­ческое отравление постепенно нарастает. Снижается умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение зависимости от опиоидных анальгетиков - задача очень сложная. В связи с этим очень важны профилактические мероприя­тия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опио­идных анальгетиков.

Ненаркотические анальгетики (антальгики) в отличие от наркотических не влияют на высшую нервную деятельность человека, не вызывают наркомании. Анальгезирующее действие препаратов менее интенсивно, чем у морфина, в литературе их называют умеренными (мягкими) анальгетиками. Эти препараты эффективны при болях воспалительного происхождения, в том числе при головной, зубной боли, мышечных, суставных, невралгических болях. Кроме анальгезирующего действия ненаркотические анальгетики оказывают жаропонижающий и противовоспалительный эффект.

К ненаркотическим анальгетикам относятся синтетические препараты изпроизводных салициловой кислоты (кислота ацетилсалициловая, метилсалицилат), производныепиразолона (анальгин, бутадион), производныеанилина (фенацетин, парацетамол) и другие нестероидные противовоспалительные средства.

Нестероидные противовоспалительные средства (НВПС) – это группа лекарств, обладающих выраженным противовоспалительным, жаропонижающим и обезболивающим действием. Действие НВПС заключается в блокировании некоторых ферментов, способствующих образованию биологически активных веществ, запускающих воспалительную реакцию. Основные показания для использования нестероидных противовоспалительных средств это болезни мышц и суставов, температура, головная боль, понижение свертываемости крови. Наиболее опасными побочными эффектами НВПС являются обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также аллергия. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) это группа лекарств не относящихся к группе стероидных гормонов и обладающих выраженным противовоспалительным действием.

Боль, воспаление и температура это постоянные признаки практически всех болезней. В организме человека все эти три феномена, характерные для болезни, контролируются группой биологически активных веществ (простагландинов), которые вырабатываются в пораженных болезнью тканях. Воздействую на сосуды и нервы на месте раны или в больном органе, простагландины вызывают отек, покраснение, болезненность. В мозгу человека простагландины активируют центр, отвечающий за повышение температуры тела и вызывают лихорадку (температуру).

Действие нестероидных противовоспалительных препаратов заключается в торможении образования простагландинов, что в свою очередь устранят боль, воспаление и температуру. Действительно, большинство противовоспалительных препаратов обладают выраженным обезболивающим и жаропонижающим эффектом.

Кроме устранения температуры и воспаления противовоспалительные средства влияют на свертываемость крови и делают ее более текучей, в связи с чем они широко используются в лечении ряда сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз, стенокардия, сердечная недостаточность и пр.).

Для нашего организма все нестероидные противовоспалительные средства являются чужеродными веществами. В организме человека есть собственная противовоспалительная система, которая запускается в случае сильных травм или стресса. Главное противовоспалительное действие в организме человека осуществляет ряд стероидных гормонов надпочечников (глюкортикоиды), синтетические аналоги которых используются при изготовлении гормональных противовоспалительных препаратов.

Термин «нестероидные» означает, что лекарства из группы НПВС не относятся к группе стероидных гормонов и лишены ряда побочных действия специфичных для лекарств из этой группы.

Нестероидные противовоспалительные средства используют:

В качестве жаропонижающих для:лечения температуры, на фоне различных болезней у детей и взрослых

В качестве противовоспалительных препаратов НПВС используются для лечения:заболеваний опорно-двигательного аппарата (артрит, остеохондроз, грыжа межпозвоночного диска, миозиты, при ушибах и растяжениях)

В качестве обезболивающего средства нестероидные противовоспалительные препараты используются в лечении: мигрени и других головных болей, болей при менструации и некоторых гинекологических заболеваниях, в лечение желчной или почечной колики и пр.

В качестве ангиагреганта нестероидные противовоспалительные препараты используются для лечения:

Ишемической болезни сердца, профилактики инфаркта и инсульта.

38.Психотропные средства с седативным эффектом: антипсихотические (нейролептики) - производные фенотиазина, бутирофенона и др.), транквилизаторы (анксиолитики), седативные средства (бромиды, препараты растений и др.), антидепрессанты (тимолептики).

39.Нейролептанальгезия, атаралгезия.

Истинные опиаты , морфин и его аналоги – производные опиума, назначают, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1986) при усилении болевого синдрома от слабого до умеренного и сильного. Вначале назначается слабыйопиат (кодеин) , затем – сильный(морфин) .

Морфин - центральный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов, вызывает торможение полисинаптических рефлексов ноцицептивной системы. Депрессивное действие морфина на стволовые структуры мозга при повышении дозы вызывает развитие сонливости и, затем – наркоза. Морфин угнетает дыхание, кашель, симпатические рефлексы. Наиболее серьезным побочным действием морфина является угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. В результате передозировки препарата развивается угнетение дыхания вплоть до апноэ, брадикардия, гипотензия, что может привести к смерти больного во сне на фоне нарастающей гипоксии. Комитет ВОЗ по обезболиванию признает, что при произвольном увеличении дозы морфин может способствовать укорочению жизни больного.

При первичном назначении морфина в результате активации рвотного центра возможны тошнота и рвота, в подобных случаях целесообразно назначение антиэметиков. Морфин оказывает, также, выраженное действие на периферические органы, в результате спазма гладкой мускулатуры полых органов развиваются: спазм привратника, сегментарные спазмы тонкой кишки, сокращение мочеточников, спазм мочевого пузыря и его сфинктера, спазм сфинктера Одди. Клинически это проявляется запорами, нарушениями мочеиспускания, дискинезиями желчных путей. Поэтому больным, получающим морфин, показано назначение слабительных, противорвотных и спазмолитических препаратов.

Показания к применению морфина: боль, интенсивная хроническая, не купируемая другими анальгетиками: при онкологических заболеваниях; премедикация; бессонница, обусловленная сильными болями; выраженный кашель; одышка при острой сердечной недостаточности; рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря (повышает тонус желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом).

Противопоказания: дыхательная недостаточность, абдоминальная боль неясной этиологии, тяжелая печеночная недостаточность, травма головного мозга или внутричерепная гипертензия, эпилептический статус, острая алкогольная интоксикация, делирий.

При применении морфина погут наблюдаться такие побочные действия: тошнота, рвота, запор, диарея, холестаз, задержка мочи, угнетение дыхания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, физическая и психическая зависимость (после 1-2 нед регулярного приема), синдром "отмены": зевота, мидриаз, слезотечение, выделения из носа, чихание, мышечные подергивания, головная боль, астения, потливость, беспокойство, раздражительность, бессонница, анорексия, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях, абдоминальные и мышечные спазмы, тахикардия, неровное дыхание, гипертермия, гипертензия.

Передозировка характеризуется выраженными побочными проявлениями. Лечение при передозировке: поддержание жизненно важных функций, введение специфических антагонистов (налоксон, налорфин, левалорфан).

При длительном назначении морфина и других опиатов появляется привыкание, требующее постоянного увеличения дозы препарата, возможно также развитие психической и физической зависимости. Однако это обстоятельство не должно препятствовать назначению препарата неизлечимому больному с распространенным опухолевым процессом. Кроме того, развитие пристрастия к наркотику ни в коем случае не может быть причиной отмены препарата у больного с хроническим болевым синдромом. Инъекции морфина гидрохлорида назначают в дозировке 10 – 20 мг с интервалом 4 – 6 часов. Оптимальная доза препарата может быть определена только в стационарных условиях.В настоящее время монотерапия большими дозами морфина не может считаться современным методом борьбы с болью, необходима комбинированная фармакотерапия с использованием всего спектра симптоматических средств. Омнопон и промедол назначают по 20 мг через 3 – 4 часа.

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и т.д.) , синтетический опиоидный анальгетик центрального действия, эффективный при купировании умеренного или сильного болевого синдрома (анальгетический потенциал, по сравнению с морфином, составляет 10 – 20%), оказывает также противокашлевое действие, не вызывает угнетения дыхания и не угнетает моторику кишечника. Трамадол не вызывает психической и физической зависимости и, поэтому, не внесен в Конвенцию о наркотиках и не подлежит специальному учету. Начальная разовая доза трамала – 50 – 100 мг, суточная – 200 – 400 мг Действие препарата начинается через 25 – 45 минут после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 часов, максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. Продолжительность действия таблеток трамал – ретард в два раза больше, 6 – 12 часов.

Трамадол используют при болевом синдроме средней интенсивности при злокачественных новообразованиях, остром инфаркте миокарда, травмах, диагностических и терапевтических процедурах, невралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность, острое алкогольное отравление и интоксикация депримирующими средствами и препаратами, угнетающими ЦНС, эпилепсия, нарушение функций печени и почек, беременность, кормление грудью (на время лечения приостанавливают), детский ранний возраст (до 2 лет).

Назначают: внутрь взрослым и детям старше 14 лет – 0,05; (повторно - не раньше, чем через 30-60 минут). Парентерально – 0,05-0,1; ректально – 0,1 (повторное введение свечей возможно через 3-5 часов). Максимальная суточная доза – 0,4.

Возможные побочные действия: зависимость, синдром "отмены", привыкание, головокружение, заторможенность, угнетение дыхания, дисфория, эйфория, снижение когнитивных способностей, судороги, рвота, тахикардия, сердцебиение, гипотония, коллапс, тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, запоры, затрудненное мочеиспускание, аллергические реакции. Побочных явлений можно избежать прибегая к кратковременному (на 40 – 60 мин.) постельному режиму после приема первых доз препарата.

При передозировке наблюдаются: угнетение дыхания, вплоть до апноэ, судороги, сужение зрачка, анурия, кома. С целью лечения передозировки проводят введение налоксона (специфический антагонист) внутривенно, промывание желудка, поддержание жизненно важных функций.

Знаток человеческих душ Федор Михайлович Достоевский как-то сказал, что боль обязательна для «широкого сознания и глубокого сердца». Не стоит воспринимать слова классика буквально. Нелеченная боль - это тяжелый удар по здоровью и психике. Тем более что справляться с ней врачи научились: в их арсенале десятки различных обезболивающих препаратов.

Острая боль возникает внезапно и длится ограниченный промежуток времени. Она вызвана повреждениями тканей - переломами костей, растяжениями связок, травмами внутренних органов, кариесом и множеством других заболеваний. Обычно с острыми приступами благополучно справляются анальгетики, и это, несомненно, положительное явление, которое дает надежду на облегчение.

Хроническая боль тянется дольше 6 месяцев и наверняка связана с хроническим недугом. Остеоартроз, ревматизм , подагра , злокачественные опухоли дают о себе знать тяжелыми, изнуряющими приступами, устойчивыми к лечению. Длительные боли - это не только результат поврежденных тканей, но и нередко следствие разрушенных нервов.

И острая, и хроническая боль может быть настолько тяжелой, что испытывающий ее человек порой впадает в глубокую депрессию. Как это ни печально, от хронической боли страдают до 80% популяции земного шара - эта цифра получена в результате крупных эпидемиологических исследований. И поэтому врачи не устают изучать этот феномен и искать все новые возможности борьбы с ним. Итак, какие же они, обезболивающие препараты?

Разнообразный мир анальгетиков

Когда вы приходите в аптеку за обезболивающим, кажется, что ничего сложного в вашей просьбе нет. И лишь когда фармацевт начинает задавать массу дополнительных вопросов, становится понятно: в действительности все не так просто.

В фармакологии - науке о лекарствах - выделяют множество групп обезболивающих препаратов, каждая из которых применяется при определенном типе боли.

Итак, все анальгетики условно разделяют на:

• пиразолоны и их комбинации;
• комбинированные анальгетики, содержащие сразу несколько компонентов;
• антимигренозные средства, показанные для лечения головной боли при мигрени;
• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);
• ингибиторы ЦОГ-2;
• наркотические анальгетики;
• спазмолитики;
• специфические анальгетики.

Давайте разберемся с каждой из этих групп отдельно и выясним, какие же обезболивающие выбрать в том или ином случае.

Пиразолоны и их комбинации: традиционные обезболивающие препараты

Типичными представителями обезболивающих являются пиразолоны. В эту группу входит «отец» всех анальгетиков, ставший «золотым стандартом» лечения боли,- Его Величество Анальгин.

Анальгин

Анальгин, или метамизол натрия, обладает не только обезболивающим эффектом. Он также оказывает незначительное жаропонижающее и противовоспалительное действие. Тем не менее широкую известность и даже славу анальгин приобрел как препарат против множества видов боли.

Отрицательная сторона Анальгина - не самая высокая безопасность. При частом длительном применении метамизол натрия вызывает значительные изменения в картине крови, поэтому его рекомендуют принимать «редко, да метко». На российском рынке метамизол натрия выпускается под традиционным названием Анальгин. Кроме того, в РФ зарегистрирован индийский препарат Баралгин М и Метамизол натрия производства Македонии.

Комплексный обезболивающий препарат Анальгин-хинин, выпускаемый болгарской компанией Софарма, содержит два компонента: метамизол натрия и хинин. Основная задача, которую в этом комплексе выполняет хинин, состоит в снижении повышенной температуры тела. За счет комбинации мощного жаропонижающего хинина и противоболевого метамизола Анальгин-хинин - отличный выбор при лихорадке и боли в суставах простудного происхождения. Кроме того, препарат применяют и при зубной, суставной, периодической и других видах боли.

Баралгетас, Спазмалгон

Оба средства относятся к числу наиболее популярных комбинированных анальгетиков-спазмолитиков в нашей стране. Они содержат одну и ту же комбинацию: метамизол натрия, питофенон, фенпивириния бромид.

Каждый из компонентов усиливает действие друг друга. Метамизол - классический анальгетик, питофенон оказывает спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру, а фенпивириния бромид дополнительно расслабляет гладкие мышцы. Благодаря очень удачной комбинации Баралгетас и Спазмолгон применяются при самом широком спектре показаний у взрослых и детей. Перечислим основные из них:

• различные виды боли, вызванные спазмом сосудов или гладкомышечных органов: головная, периодическая, спазм мочеточника, почечная, печеночная, желчная колика, колит;
• лихорадка.
  Баралгетас и Спазмолгон в инъекционной форме - средство скорой помощи при очень высокой температуре тела, когда традиционные жаропонижающие бессильны. Препараты применяют даже для купирования лихорадки у детей, в том числе и до года жизни. На каждый год жизни используют 0,1 мл инъекционного раствора Баралгетаса (Спазмолгона);
• повышенное артериальное давление.
  Расслабляя спазмированные сосуды, обезболивающие лекарственные препараты Баралгин и Спазмолгон помогают при незначительно повышенном давлении (на 10–20 мм рт.ст.выше нормы);
• повышенный тонус матки при беременности.
  В последние годы все чаще стали применять обезболивающие Баралгетас (Спазмолгон) при беременности для снижения повышенного тонуса матки. При этом они имеют определенное преимущество перед еще одним спазмолитиком, который традиционно применялся с целью расслабления матки - дротаверином. Недавно выяснилось, что после 20 недель беременности дротаверин может способствовать размягчению шейки матки. Это крайне нежелательно, особенно для женщин, страдающих истмико-цервикальной недостаточностью. А ведь именно эта категория пациенток более других нуждается в спазмолитиках, снижающих маточный тонус.

В отличие от дротаверина Баралгетас (Спазмолгон) не влияет на шейку матки и может без опасений применяться на любом сроке беременности.

Кроме Баралгетаса и Спазмолгона на российском рынке зарегистрирован их украинский аналог - таблетки Реналган.

Знаменитые таблетки, покрытые оболочкой весенне-зеленого цвета, известны еще со времен Советского Союза. Обезболивающий препарат, который на протяжении многих десятилетий неизменно выпускает болгарская фирма Софарма, содержит два действующих вещества: метамизол натрия (анальгин) и триацетонамин-4-толуолсульфонат. Последний обладает так называемым анксиолитическим действием, снижая беспокойство, напряженность, возбуждение. Кроме того, он увеличивает действие анальгина.