Встречается 10% гиперлейкоцитарных случаев. Наряду с классическим ОПЛ, выделяется гранулярный промиелоцитарный лейкоз (М3V FAB) с лейкемическими клетками моноцитоподобного вида, наличием бобовидного ядра и скудной азурофильной, как пыль, зернистостью.Клетки обладают резко позитивной реакцией и нередко визуализируют палочки Ауэра при окраске на миелопроксидазу. Миелоидные клетки - промиелоциты - аномально накапливаются. Они предшествуют гранулоцитам и возникают при их созревании на одной из стадий: миелобласт-промиелоцит-миелоцит-грангулоцит.

Важно! Развивается болезнь быстро и проявляется выраженным кожно-слизистым геморрагическим синдромом. Он приводит к опасным осложнениям: кровоизлиянию в головной мозг, почечным и маточным некупируемым кровотечениям. При быстром нарастании лейкоцитоза в периферической крови проявляются тромботические осложнения и развивается симптоматика.

Признаки и симптомы

Острая промиелоцитарная лейкемия возникает в связи со злокачественной трансформацией и нарушением дифференцировки миелоидных клеток, что являются предшественницами гемопоэтических клеток.

Характерные симптомы лейкемии:

• высокая температура;
• тромбоцитопения (недостаток тромбоцитов) с кровотечениями, кровоподтеками и синяками;
• опасная кровоточивость при синдроме ДВС (диссеминированном внутрисосудистом свертывании);
• инфекции вследствие недостатка неповрежденных лейкоцитов;
• анемия с быстрой утомляемостью, слабостью и одышкой;
• увеличенная в размерах печень и селезенка;
• на последних стадиях - суставные болевые приступы, нарушение работы ЦНС, проявление лимфаденопатии.

Диагностика

Подтверждают диагноз цитологическим и цитохимическим исследованием костномозговой пункции.

Важно. Цитогенетический или молекулярногенетический анализ должен показать характерную хромосомную транслокацию.

• физикальное обследование;
• первичный и общий анализ крови для выявления показателя гемоглобина и уровня эритроцитов, лейкоцитов и бластных клеток (промиелоцитов лейкемических);
• по биохимическому анализу крови - оценивают показатели функций почек, печени, электролитов;
• определяют группу крови и резус-фактор, онкомаркеры и наличие вирусного гепатита;
• проводят исследование коагулограммы;
• определяют, насколько снижен фибриноген;
• коагулограмму для выявления фибриногена, АПТВ, Протромбина;
• ЭКГ и ЭХО-КГ, рентгенографию грудины, УЗИ органов брюшины.

Ранее мы уже писали об остром миелобластном лейкозе и рекомендовали добавить эту статью в закладки.

Группы риска

Группы определяют в соответствии с числом лейкоцитов:

Лечение

Выполняют общие условия лечения:

1. Устанавливают качественный центральный катетер.
2. Проводят трансфузионную терапию при достаточном количестве и качестве тромбоконцентрата.
3. Соблюдаются организационные и медикаментозные меры профилактики инфекционных заболеваний.

Первичные мероприятия после подтверждения диагноза ОПЛ:

• Вводится свежезамороженная плазма, криопреципитат и концентрат тромбоцитов - для профилактики коагулопатии и поддержания количества фибриногена >150 мг/мл и тромбоцитов >50×10 9 /л. Особенно это важно для больных с наличием активного кровотечения, высокого лейкоцитоза в крови (более/мкл) и тромбоцитопении <30×10 9 /л.
• Немедленно начинается терапия ATRA после клинического мониторинга. Выявляют синдром ретиноевой кислоты (СРК) по признакам развития: лихорадке, диспноэ, набору веса, периферическим отекам, инфильтратам в легких, выпоту в плевру и/или перикард. При подтверждении синдрома лечение проводят введением Дексаметазона внутрь вены по 20 мг/м 2 /сутки - 2-3 раза.
• Больным назначают капсулы препарата Весаноид фирмы Хоффманн -Ла Рош - 25 мг/м 2 /сутки вместе с едой (по 10 мг х 2-3 приема). Курс - 1,5 месяца (не более).
• Проводят химиотерапию через 4 дня приема АТRА: Цитозаром и Даунорубицином.

Важно. Незамедлительно начинают химию при лейкоцитозе более 5000/мкл. Ежедневно проводят гемограмму для контроля над лейкоцитами, тромбоцитами и гемоглобином. По анализу крови определяют уровень альбумина, общего билирубина и фракции, мочевины, креатинина, К, Na, Mg.

После восстановления показателей гемограммы проводят 2-й курс химиотерапии (схема 7+3) и 3-й курс - после полного восстановления гемопоэза.

Важно. Если наступает рецидив за счет неэффективной терапии и непереносимости ATRA, тогда лечение проводят Триоксидом мышьяка (Трисеноксидом, Асадином). Побочное воздействие может проявиться дифференцировочным синдромом, нарушением ритма сердца.

В тяжелых случаях применяют аутологичную или аллогенную трансплантацию костного мозга.

Прогноз

Продолжительность жизни увеличивается при стойкой ремиссии. Прогноз в течение 5 лет у пациентов молодого возраста составляет 90%, у старшего поколения - 70%. Без адекватного лечения больные с ОПЛ живут всего несколько недель.

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) – это относительно редкая разновидность острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), для которой характерно аномальное накопление промиелоцитов. По сравнению с ОМЛ это довольно «молодая» патология (средний возраст больных – примерно 30–40 лет), а также одна из самых благоприятных и хорошо поддающихся лечению форм.

Механизм развития

Первым признаком острого промиелоцитарного лейкоза выступают кровоизлияния. Чаще всего это кровотечения, развивающиеся на местах травм, также это могут быть маточные, носовые кровотечения или кровоподтеки. Процесс сопровождается умеренной тромбоцитопенией.

Признаки кровоточивости постепенно нарастают. Позднее к ним присоединяются симптомы опухолевой интоксикации. Селезенка и печень увеличиваются редко, а лимфатические узлы практически не участвуют в патологическом процессе. Из-за этих признаков острый промиелоцитарный лейкоз считают «медленным» лейкозом.

В начале острого промиелоцитарного лейкоза показатели красной крови нормальные или слегка пониженные, в половине случаев уровень гемоглобина отмечается выше 100 г/л. Число тромбоцитов и лейкоцитов снижено.

Для лабораторных показателей крови характерно разнообразие бластных клеток, причем большинство имеет цитоплазматические отростки, похожие на ложноножки. В 80% случаев лейкозные клетки имеют крупную зернистость, и тогда недуг классифицируют как макрогранулярный. В 20% случаев преобладают мелкозернистые клетки, и эту форму называют микрогранулярной. При ней лейкоцитоз в крови и выход в нее лейкозных клеток наблюдаются чаще.

Симптомы

Острый промилеоцитарный лейкоз протекает быстро. Основной признак – это кровотечения при минимальных повреждениях кожи, после чего образуются синяки и кровоизлияния, а при ослабленном иммунитете присоединяется инфекция. Пациенты часто имеют кровоточивость десен, носовые кровотечения, у женщин обильны менструальные выделения.

В связи с этим развивается анемия, усталость, слабость, затруднение легочного дыхания, лихорадка. Лейкопения приводит к снижению иммунитета. В анализах отмечается пониженное содержание лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов, появляются аномальные бластные клетки (в 10–30% случаев). Развиваются нарушения свертываемости крови, в том числе ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание).

С началом цитостатической терапии симптомы ОПЛ отступают, температура может снизиться уже на следующий день, а также уменьшается кровоточивость. Но это еще не будет признаком восстановления кроветворения – лишь цитостатический эффект.

Диагностика

Для определения заболевания и исключения других форм острого миелоидного лейкоза проводится исследование тканей костного мозга и крови. При этом достоверным признаком острого промиелоцитарного лейкоза является большой процент нетипичных бластов в образцах.

Общий анализ крови покажет анемию и выраженную тромбоцитопению. Цитогенетическое исследование выявит транслокацию длинных плеч хромосом 17 и 15 либо 17 и 11. Также методом полимеразной цепной реакции проводится тестирование на гены PML/RARA или PLZF/RARA. Кроме того, на заболевание указывает избыточное наличие в бластных клетках периферической крови телец Ауэра.

Лечение

Требует участия специалистов различного профиля, а также качественной лабораторной и трансфузиологической службы. Если есть подозрение на ОПЛ, вначале проводится профилактика коагулопатии (введение свежезамороженной плазмы криопреципитата и концентрата тромбоцитов), что особенно важно при активном кровотечении или лабораторных признаках коагулопатии. При первых симптомах этой формы лейкоза проводится терапия ATRA, еще до подтверждения диагноза на цитогенетическом уровне. Кроме того, на четвертый день приема ATRA или сразу же (в зависимости от показаний) проводится химиотерапия.

После интенсивной фазы назначается поддерживающая терапия, которая включает комбинацию химиотерапии и ATRA. Курс длится 24 месяца. Если терапия ATRA неэффективна, плохо переносится пациентом либо наступает рецидив, рекомендуется прием триоксида мышьяка.

Прогноз

В настоящее время прогноз продолжительности жизни при этой форме лейкоза в 70% случаев составляет 12 лет без обострений. Раньше эта форма лейкоза считалась одной из тяжелейших и приводила к гибели пациента в течение суток. Но после изобретения препаратов, эффективных при данном недуге, она стала одной из наиболее излечимых злокачественных патологий.

В 80% случаев лечение вызывает улучшение, все чаще – стойкое. Без лечения продолжительность жизни больного острым промиелоцитарным лейкозом составляет несколько недель или дней.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Записаться на прием к врачу

При использовании материалов сайта активная ссылка обязательна.

Информация, представленная на нашем сайте, не должна использоваться для самостоятельной диагностики и лечения и не может служить заменой консультации у врача. Предупреждаем о наличии противопоказаний. Необходима консультация специалиста.

Острый промиелоцитарный лейкоз

• Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (МЗ по FAB-классификации) - довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза.

Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз

Причиной острого промиелоцитарного лейкоза, является хромосомная транслокация t (15;17) ведущая к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-aльфа) c геном опухолевого супрессора PML , продукт которого образует в ядре специфические матрикс-ассоциированные ядерные тельца PML. Цитогенетический анализ выявляет в клетках больных APL транслокации, захватывающие хромосомы 15 и 17. Это специфические транслокации q(15;17) (q22;q11.2) не были вывлены ни в одном другом типе лейкемии миелоцитов или другом злокачественном заболевании. Транслокация (15;17) прерывает RARальфа ген и часть его сливается с локусом PML хромосомы 15, образуя химерный слитый белок PML-RARa. Ген PML кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы", и может являться важным транс- действующим транскрипционным фактором в процессе дифференцировки гранулоцитов.

Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативному механизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессии PML пока не совсем ясны. Экспрессия химерного белка PML/RAR-a, вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройка BCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточного цикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следует заметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызывает также и блок дифференцировки). В результате многонаправленного характера действия гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И, действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являются единственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственно при хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах.

Было идентифицировано множество лейкемия-специфических генов, но в результате слияния генов рецептора ретиноидной кислоты (RAR альфа) и гена лейкемии промиелоцитов (PML) возник новый интересный пример таких генов, приводящих к возникновению острой лейкемии миелоцитов (APL).

Три разных химерных гена PML-RARa, длинный (L), средний (M) и короткий (S) являются результатом различного типа сплайсинга экзонов гена PML при сплайсинге транслоцированного гена RARa. Транс-ретиноидная кислота (ATRA) приводит к выздоровлению больных APL, позволяя предполагать, что в процессе транслокации образуется гормон-связывающий белок. Химерный белок PML-RARa, по- видимому, блокирует дифференцировку миелоидных клеток, а обработка ATRA снимает этот эффект.

Гены, вовлеченные в патологический процесс при APM, по-видимому, приводят к структурным изменениям нормального гена (протоонкогена), и его белковый продукт, действуя на клетку-хозяина, вызывает злокачественное перерождение. Этот белок в норме вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки.

Молекулярные и клинические исследования APL больных выявляют, что клетки больных могут начать дифференцировку под воздействием ATRA. Обнаружение транслокации 15;17 дает хороший прогноз. При терапии ATRA перестройка гена RARa существует 2-3 недели, а затем исчезает; после выздоровления восстанавливается нормальная структура гена RARа. Использование ATRA для восстановления созревания клеток и их дифференцировку в гранулоциты приводит к выздоровлению 85-90% пациентов. Это является первым примером лечения рака человека.

В некоторых случаях больных APL, ген RARa может быть вовлечен в другие транслокации и перестройки. Были выявлены два пациента, один с перестройкой 11;17, а другой с транслокацией 15;17, но без перестройки гена PML. На обоих пациентов терапия ATRA не подействовала. Наблюдения о необходимости сайтов перед геном PML для взаимодействия с ATRA повышает необходимость молекулярной диагностики APL перед назначением или продолжением ATRA терапии. Химерный белок PML-RARa клинически удобен для диагностики и наблюдения при лечении APL.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз отмечает очень быстрое течение. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия (понижение свертываемости крови), обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В анализе крови: анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент нетипичных бластов. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.

Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, тяжелой анемией, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений (склонностью к кровоточивости), частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза может осложниться двумя угрожающими жизни состояниями - ДВС-синдромом и ретиноидным синдромом.

ДВС-синдром обусловлен гибелью под действием цитостатиков лейкозных клеток и массивным поступлением из них в кровь прокоагулянтов. Во многих случаях эффективно лечение гепарином. Дефицит факторов свертывания возмещают криопреципитатом и свежезамороженной плазмой.

Третиноин в отличие от цитостатиков способствует дифференцировке лейкозных клеток. Лечение им острого промиелоцитарного лейкоза позволяет избежать кровотечений, но вызывает лейкоцитоз.

Проявления ретиноидного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот и перикардиальный выпот, артериальную гипотонию. И сам лейкоцитоз, и его последствия можно предупредить назначением цитостатиков.

Летальность ДВС-синдрома и ретиноидного синдрома при изолированном назначении цитостатиков и третиноина достигает 15-20%. Одновременное назначение цитостатиков и третиноина снижает летальность, предотвращая развитие обоих синдромов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

Исследователи из Техасского университета утверждают, что разработали препарат для лечения рака груди. Применение нового лекарства не предполагает прохождение дополнительного курса химиотерапии

2 февраля, накануне дня борьбы против рака состоялась пресс-конференция посвященная ситуации в этом направлении. Заместитель главного врача Санкт-Петербургского Городского клинического онкологического диспансера.

Группа ученых из Гранадского университета (Испания) уверены, что систематическое употребление подсолнечного масла или рыбьего жира в большом количестве может привести к проблемам печени

В 2018 году в бюджет заложены средства для увеличения финансирования программ развития диагностики и лечения онкологических заболеваний. Об этом сообщила на Гайдаровском форуме глава Минздрава РФ Вероника Скворцова.

Хронические стрессы человека вызывает изменения в работе многих нейрохимических структур мозга, что может привести к снижению иммунитета и даже развитию злокачественных опухолей

Медицинские статьи

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя.

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать.

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами – мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем

Запрещается полное или частичное копирование материалов, кроме материалов рубрики «Новости».

При полном или частичном использовании материалов рубрики «Новости», гиперссылка на ”PiterMed.com” обязательна. Редакция не несет ответственности за достоверность информации, опубликованной в рекламных объявлениях.

Все материалы носят исключительно ознакомительный характер. Не занимайтесь самолечением, обращайтесь к своему лечащему врачу.

Возможности современной терапии острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз – ОПЛ (М3 по FAB-классификации) – довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза .

Существуют два основных морфологических варианта ОПЛ. При типичном М3, на долю которого приходится 75–85% всех случаев, лейкемические клетки имеют характерную морфологию – лопастное моноцитоидное ядро, обильную вишнево-фиолетовую зернистость в цитоплазме, нередко накладывающуюся на ядро, большое количество палочек Ауэра, лежащих пучками. В 15–25% случаев встречается так называемый вариантный М3 (M3v – variant) с нетипичной морфологией лейкемических клеток, при котором зернистость в цитоплазме представлена очень мелкими гранулами, различимыми только при электронной микроскопии, ядро бобовидное или двулопастное, палочек Ауэра немного и они не образуют пучков. Такая морфология нередко является причиной трудностей, а иногда и ошибок в диагнозе.

Для типичного ОПЛ характерно низкое количество лейкоцитов – менее 510 9 /л, а нередко – менее 110 9 /л, в то время как при вариантном М3, как правило, наблюдается высокий лейкоцитоз – 2010 9 /л – 20010 9 /л.

В 80% при вариантном М3 обнаруживается экспрессия лейкемическими клетками одновременно антигенов CD34 и CD2, при типичном ОПЛ патологические клетки либо не экспрессируют указанных антигенов, либо экспрессируют лишь один из них .

Костный мозг при ОПЛ может быть гипер-, нормо- или гипоклеточным. Процент патологических клеток в костном мозге обычно высок, в крови большое их количество появляется только при высоком лейкоцитозе.

Экстрамедуллярные очаги для ОПЛ нехарактерны, но в последнее время отмечено учащение случаев поражения центральной нервной системы. В этой связи ставится вопрос о возможной роли полностью транс-ретиноевой кислоты (all trans retinoic acid – ATRA) в развитии этого осложнения, поскольку в процессе вызываемой ATRA дифференцировки и созревания лейкемических клеток наблюдается увеличение их миграционных свойств и усиление экспрессии молекул адгезии на их поверхности .

Наиболее ярким клиническим симптомом ОПЛ является геморрагический диатез, который наблюдается к моменту установления диагноза у 90% больных и без соответствующей терапии очень часто осложняется кровоизлияниями в головной мозг, которые, по данным разных авторов, являются причиной смерти 8–47% больных .

В патогенезе геморрагического синдрома при ОПЛ главную роль играют внутрисосудистая коагуляция, повышенный фибринолиз и тромбоцитопения. При разрушении промиелоцитов в кровь выбрасывается большое количество протеолитических ферментов – процесс, образно называемый «протеолитическим взрывом». Поступление в кровь эластазы, активаторов плазминогена, лизосомальных ферментов и стимуляторов агрегации тромбоцитов вызывает коагуляцию и способствует повышению в крови уровня цитокинов и фактора некроза опухоли, которые оказывают повреждающее действие на эндотелий сосудов, что в свою очередь способствует образованию микротромбов. Развивается процесс диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром), наиболее грозный симптом ОПЛ.

Возникающий вследствие появления тромбов вторичный фибринолиз вызывает потребление фибриногена и других факторов свертывания, что одновременно с тромбоцитопенией, обусловленной как самим лейкозным процессом, так и потреблением тромбоцитов при образовании микротромбов, ведет к развитию выраженной кровоточивости, нередко с желудочно-кишечными, профузными маточными, носовыми кровотечениями и внутричерепными кровоизлияниями . Нередко геморрагический диатез резко усиливается с началом цитостатической терапии, вызывающей гибель лейкемических клеток, поэтому до открытия лечебного действия полностью транс-ретиноевой кислоты лечение ОПЛ рекомендовалось начинать с введения гепарина для предотвращения внутрисосудистого свертывания крови, переливания свежезамороженной плазмы и тромбоцитов еще до назначения цитостатических препаратов.

До появления в лечебном арсенале антрациклиновых антибиотиков жизнь больного ОПЛ исчислялаcь днями, в лучшем случае 2–3 нед. Появление в терапии острых лейкозов даунорубицина, а вскоре после этого и цитозин-арабинозида перевело ОПЛ из рязряда наиболее неблагоприятных в группу прогностически благоприятных как по числу получаемых ремиссий, так и по их продолжительности: от 60 до 80% полных ремиссий с 5-летней выживаемостью 35–45% больных .

Современный этап терапии ОПЛ связан с расшифровкой молекулярно-генетических изменений гена рецептора ретиноевой кислоты в кроветворных клетках миелоидного ряда, возникающих при ОПЛ и лежащих в основе патогенеза заболевания. В 70-х годах в результате работ J.Rowley было показано, что при ОПЛ всегда обнаруживается потеря части длинного плеча хромосомы 17 и что в подавляющем большинстве случаев это связано с наличием реципрокной транслокации между длинными плечами хромосом 15 и 17 . К настоящему времени подтверждено, что изменения хромосомы 17 имеются практически у всех больных ОПЛ. Транслокация (15; 17) встречается примерно у 90% больных, в остальных случаях чаще всего выявляется транслокация (11; 17), реже – (5; 17). Примерно у трети больных ОПЛ обнаруживаются сложные хромосомные аберрации с участием хромосом 15, 17 и еще одной или нескольких хромосом. Иногда в транслокации (15; 17) участвует измененная хромосома 17, чаще всего в виде изохромосомы . В тех довольно редких наблюдениях, когда обычными цитогенетическими методами не удается выявить характерных хромосомных перестроек, они обнаруживаются с помощью метода FISH или полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой (RT-PCR), позволяющей определить наличие соответствующего транскрипта, например PML-RARa, образующегося при t (15; 17).

В 1987 г. было установлено, что на длинном плече хромосомы 17 (17q21) располагается ген, кодирующий один из рецепторов ретиноевой кислоты – RARa . Этот рецептор является членом семейства рецепторов, связывающих ретиноиды с ДНК клетки. Ретиноиды – производные витамина А – играют важнейшую роль в организме человека и животных: они участвуют в регуляции функции зрения, необходимы для развития эмбриона, регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток миелоидного ряда. Недостаточное поступление ретиноидов в клетку нарушает ее созревание, возможность выполнить свою функцию и подвергнуться естественной клеточной смерти (апоптозу), что ведет к накоплению в костном мозге незрелых клеток миелоидного ряда. Ретиноиды также подавляют ангиогенез, индуцируемый клетками опухоли. Когда витамин А попадает в организм, он подвергается метаболизму в печени, превращаясь в полностью транс-ретиноевую кислоту, которая при дальнейшем метаболизме превращается в 9-цис-, 11-цис- и 13-цис-ретиноевые кислоты. Эти кислоты связываются ретиноевыми рецепторами и проводятся затем в ядро клетки, обеспечивая регуляцию сигнала дифференцировки и созревания. В плазме здорового человека полностью транс-ретиноевая кислота находится в связанном с белками состоянии, ее концентрация составляет 10-9 моль/л.

При любой из транслокаций, характерных для ОПЛ, образуется слитный ген с участием гена рецептора ретиноевой кислоты RARa, расположенного на длинном плече хромосомы 17, и гена, локализованного на хромосоме, участвующей в произошедшей транслокации. Гены, с которыми при соответствующих транслокациях связывается ген RARa, являются регуляторами важнейших этапов роста, дифференцировки и пролиферации клеток.

При транслокации (15; 17) происходит слияние части гена RARa с частью расположенного на длинном плече хромосомы 15 гена PML и образуется слитный ген PML-RARa. Ген PML (promyelocytic leukemia gene, названный так потому, что был впервые обнаружен у больных ОПЛ) экспрессирован во всех изученных клеточных линиях, он является индуктором клеточной дифференцировки и супрессором клеточного роста. ОПЛ с транслокацией (15; 17) относится либо к типичному М3, либо к М3v.

В случаях ОПЛ с транслокацией (5; 17) образуется слитный ген NPM-RARa. Ген NPM, расположенный на длинном плече хромосомы 5 (nucleophosmin gene), – ядерный фосфопротеин, являющийся частью транспортной системы клетки. Он регулирует связь ядерного хроматина с другими ядерными субстанциями. ОПЛ с t(5;17) морфологически атипичен – нет обилия палочек Ауэра, гранул меньше, ядро часто округлое, а не двулопастное. Этот вариант ОПЛ напоминает М2. До сих пор описаны единичные наблюдения ОПЛ с указанной транслокацией .

Транслокация (11; 17) бывает в двух вариантах – t (11; 17) (q13q21) и t (11; 17) (q23q21). На длинном плече хромосомы 11 в районе q13 расположен ген NUMA – nuclear matrix mitotic apparatus protein . Этот ген участвует в заключительной фазе митоза и в формировании ядра дочерних клеток. При t (11; 17)(q13q21) образуется слитный ген NUMA–RARa. ОПЛ с такой транслокацией описан в 1996 г. у 6-летнего мальчика. Морфологически сходен с обычным ОПЛ .

На длинном плече хромосомы 11 в районе q23 расположен ген РLZF – promyelocytic leukemia zink finger gene. Этот ген экспрессирован во многих тканях, особенно в центральной нервной системе и гемопоэтических предшественниках, подавляет клеточный рост, ингибирует миелоидную дифференцировку, способствует длительной жизни клеток, путем увеличения экспрессии ВСL-2. При t (11; 17)(q23q21) образуется слитный ген PLZF–RARa. Морфологически ОПЛ с такой транслокацией атипичен – гранулы редки, палочки Ауэра не располагаются пучками, ядро бобовидное, а не двулопастное (морфологически – нечто среднее между вариантами М2 и М3). Диагноз базируется почти исключительно на данных цитогенетического исследования. Для этого варианта характерна экспрессия на патологических клетках антигена CD56 .

Недавно описан еще один ген, STAT5b, локализованный в районе q21 хромосомы 17, который также может образовывать слитный ген с геном RARa в случаях с участием в транслокации измененной хромосомы 17 .

В естественном состоянии RARa находится в связи с его супрессорами, высвобождаясь при контакте с поступающими в организм ретиноидами. При образовании слитного гена его связь с супрессорами оказывается значительно более прочной, чем связь неизмененного RARa, и не разрывается под влиянием физиологических доз полностью транс-ретиноевой кислоты. В результате происходит блокирование передачи сигнала транскрипции от чувствительных к ретиноидам элементов клетки к ее ядру. При приеме производных ретинола – цис-ретиноевых кислот или полностью транс-ретиноевой кислоты – создается более высокая их концентрация в крови, в результате чего этот блок ликвидируется и нормальная передача сигнала восстанавливается. Сейчас уже изучено 100 генов, которые активируются, и 69, которые репрессируются под влиянием ATRA .

Применение полностью транс-ретиноевой кислоты, ознаменовавшее новую эру в терапии ОПЛ, не было случайным счастливым открытием. Еще с конца 70-х годов велись работы по изучению влияния ретиноидов на опухолевые клетки и была показана способность 13-цис-ретиноевой и полностью транс-ретиноевой кислот подавлять рост и вызывать дифференцировку клеток в культурах клеточных линий от больных ОПЛ . Затем были опубликованы несколько сообщений о применении 13-цис-ретиноевой кислоты для лечения ОПЛ с неубедительными результатами и, наконец, в 1986 г. в Китае с успехом впервые была применена полностью транс-ретиноевая кислота для лечения 6 больных ОПЛ . В 1988 г. те же авторы опубликовали сообщение о лечении ATRA уже 24 больных ОПЛ. У всех были получены полные ремиссии . После этого сообщения применение ATRA стало быстро распространяться во всех странах мира.

К настоящему времени лечение полностью транс-ретиноевой кислотой получили сотни больных ОПЛ, определены оптимальная суточная доза и необходимая длительность терапии, эффективность при различных вариантах ОПЛ, побочные эффекты, возникающие при применении ATRA, и средства их устранения. Лабораторные исследования показали, что при культивировании лейкозных клеток больных ОПЛ в присутствии полностью транс-ретиноевой кислоты при концентрации–10 -7 моль/л происходит дифференцировка и созревание этих клеток. В организме человека такая концентрация ATRA достигается приемом 45 мг/м 2 .

Начавшиеся после первых сообщений об эффективности полностью транс-ретиноевой кислоты клинические исследования подтвердили, что назначение 45 мг/м2 ATRA в день в течение 45–90 дней позволяет получить ремиссию у 95% больных. Вскоре было установлено, что ATRA высокоэффективна в лечении больных ОПЛ с t(15; 17) и формированием химерного гена PML-RARa, в случаях с t(5; 17), при которой образуется ген NPM-RARAa и при t(11; 17)(q13q21), результатом которой является появление слитного гена NUMA – RARa. В то же время она не эффективна при ОПЛ с t(11; 17) (q23q21), результатом которой является образование гена PLZF–RARa. Клетки больных с этим вариантом ОПЛ в культуре могли дифференцироваться только при концентрациях ATRA, высокотоксичных для человека.

В результате клинических исследований было установлено, что на эффективность терапии влияет количество лейкоцитов до лечения. Количество лейкоцитов более 510 9 /л в момент установления диагноза считается плохим прогностическим признаком – процент ремиссий при этой форме такой же, как и при ОПЛ с низким количеством лейкоцитов, но частота тяжелых осложнений при использовании полностью транс-ретиноевой кислоты (развитие ATRA-синдрома) и частота рецидивов выше.

Накопленный опыт по использованию ATRA в терапии ОПЛ показал, что ее применение не вызывает усиления геморрагического диатеза, которое в прежние годы очень часто осложняло проведение цитостатической терапии. Лечение ATRA не сопровождается и периодом цитостатической аплазии костного мозга, поскольку механизм вызываемой ATRA ремиссии – это индукция дифференцировки и созревания патологических клеток. В пользу такого механизма действия свидетельствует выявление в периоде становления ремиссии в крови и костном мозге больных фенотипически необычных клеток, экспрессирующих одновременно антигены зрелых и незрелых гранулоцитов, а также обнаружение палочек Ауэра и t(15; 17) в морфологически зрелых гранулоцитах . Применение ATRA, однако, сопровождается рядом побочных эффектов, некоторые из них являются тяжелыми и опасными, но в большинстве случаев устраняются достаточно простыми методами. У ряда больных, особенно в случаях с начальным лейкоцитозом развивается симптомокомплекс, получивший название синдрома ретиноевой кислоты, или ATRA-синдрома. Начальными симптомами являются быстрое нарастание числа лейкоцитов и подъем температуры тела до 37,5–38,5оС. Нередко одновременно появляются сухость кожи, слизистых, головная боль. Если не назначается немедленное лечение, развивается дыхательная недостаточность (легочный дистресс-синдром), может появиться выпот в плевральных полостях и полости перикарда, в легочной ткани образуются инфильтраты из созревающих нейтрофилов, может присоединиться почечная недостаточность, гипотензия. Причинами развития этого синдрома, по всей вероятности, являются высвобождение вазоактивных цитокинов, усиление миграционных свойств созревающих гранулоцитов и увеличение экспрессии молекул адгезии на их поверхности . Без лечения может наступить летальный исход, в то же время назначение дексаметазона по 10 мг внутривенно 2 раза в сутки при первых признаках этого синдрома (повышение температуры тела и быстрое увеличение количества лейкоцитов) снимает все симптомы. Цитостатическая терапия также подавляет проявления ATRA-синдрома, если она назначается одновременно или через 3–4 дня после начала лечения ATRA, развития синдрома ретиноевой кислоты, как правило, не отмечается.

Вскоре после первых успехов в лечении ОПЛ полностью транс-ретиноевой кислотой, выяснилось, что средняя продолжительность ремиссии без применения химиотерапии составляет 3–3,5 мес даже при продолжении приема ATRA . Это привело к постепенной разработке современных комбинированных программ терапии, включающих ATRA и цитостатические препараты, в первую очередь антрациклины, для индукции ремиссии, обязательный этап консолидации ремиссии и поддерживающую терапию цитостатическими препаратами и периодическими курсами ATRA.

В большом рандомизированном исследовании, предпринятом Европейской группой по изучению и лечению ОПЛ и включавшем 413 больных, было показано, что частота ремиссий одинакова при использовании для индукции ремиссии только ATRA и ATRA в сочетании с химиотерапией (95 и 94% соответственно), но частота рецидивов на протяжении 2 лет наблюдения была достоверно выше в группе, получавшей химиотерапию после ATRA (16% при последовательном применении препаратов, 6% – при одновременном). Кроме того, у половины больных, получавших для индукции ремиссии только ATRA, развился ретиноидный синдром различной степени тяжести, потребовавший назначения химиотерапии и дексаметазона и ставший причиной смерти 5 больных, в то время как в группе получавших химиотерапию с 3–4-го дня после начала терапии ATRA, тяжелых проявлений ретиноидного синдрома не было. Дальнейшая рандомизация при назначении поддерживающего лечения также показала явные преимущества сочетания ATRA с химиотерапией: в течение 2 лет рецидивы развились у 25% больных, получавших только химиотерапию, у 13,5% получавших только ATRA и у 7% получавших сочетанное лечение . Эти данные подтверждены результатами Итальянской и Испанской кооперативных групп, в которых, кроме того, показано отсутствие принципиальной разницы в результатах при проведении консолидации только антрациклинами (в их исследованиях это были идарубицин и митоксантрон) или антрациклинами в сочетании с цитозин-арабинозидом. При индукции ремиссии сочетанием ATRA и идарубицина, проведении консолидации и затем в течение 2 лет поддерживающей терапии метотрексатом и 6-меркаптопурином с периодическим добавлением ATRA 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 90% в группе больных, получавших консолидацию антрациклинами в сочетании с цитозин-арабинозидом, и 86% в группе, где консолидации проводилась только антрациклинами .

Недавно в клиническую практику стала входить липосомальная форма полностью транс-ретиноевой кислоты, которая вводится внутривенно. Лечение большой группы больных показало хорошие результаты: полные ремиссии получены у 91% первичных и у 69% больных с рецидивом ОПЛ .

С 1986 г. наряду с ATRA впервые тоже в Китае для терапии ОПЛ стал применяться триоксид мышьяка – As2O3. Недавно опубликованные результаты лечения большой группы больных показали его высокую эффективность: 81% полных ремиссий в группе больных детей, у 2/3 которых был рецидив ОПЛ; 65% больных прожили без рецидива 7 лет, 5 из них родили здоровых детей . Cочетание ATRA и триоксида мышьяка у взрослых больных с повторными рецидивами ОПЛ позволило получить 65% полных ремиссий и у 53% больных – 7-летнюю безрецидивную выживаемость . В Европе к настоящему времени имеются данные о лечении As2O3 лишь небольшого числа больных. В последнее время появились сообщения о кардиотоксичности препарата и даже о внезапной остановке сердца у 3 пациентов во время лечения As2O3 .

Попытки лечения триоксидом мышьяка больных с t(11; 17) (q23q21)-геном PLZF–RARa оказались столь же безуспешными, как и лечение этого варианта ОПЛ полностью транс-ретиноевой кислотой. В то же время комбинация ATRA с химиотерапией и, как показали некоторые наблюдения, с гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором может привести к достижению ремиссии и при этом варианте ОПЛ .

Успехи современной терапии ОПЛ – получение ремиссий, в том числе молекулярных, и долгосрочной выживаемости у 80–90% больных позволяют говорить о принципиальной излечимости этого варианта лейкоза. В настоящее время аллогенная трансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток для этих больных считается показанной только во второй или последующих ремиссиях.

Возможность достижения ремиссии без тяжелого периода цитостатической миелосупрессии и связанной с нею опасности инфекционных и геморрагических осложнений позволили проводить полноценное лечение больным любого возраста. В опубликованных наблюдениях упоминаются больные старше 70 и даже 80 лет, которым удалось провести лечение в полном объеме и получить длительную ремиссию. Приводим собственное наблюдение.

Больная Т., 77 лет, поступила в отделение химиотерапии гемобластозов РОНЦ РАМН 10 февраля 2000 г. с жалобами на выраженную слабость, кровоточивость десен и образование «синяков» на коже конечностей. Указанные жалобы появились, постепенно усиливаясь, за 2 нед до поступления в клинику. В анализе крови, сделанном в поликлинике, обнаружены анемия и лейкопения. Накануне госпитализации у больной был обморок. При осмотре отмечались бледность кожных покровов, умеренная одышка, тахикардия до 100 ударов в 1 мин, точечные и отдельные сливные геморрагии на коже ног и рук. Периферические лимфоузлы, печень, селезенка не пальпировались. Анализ крови 11 февраля: гемоглобин – 71 г/л, эритроциты – 2,5.1012/л, лейкоциты – 0,4110 9 /л, тромбоциты – 1010 9 /л. Миелограмма 11 февраля: костный мозг умеренно клеточный, 90,2% составляют бластные клетки, преимущественно мезо- и микроформы с неправильными очертаниями цитоплазмы, перекрученными лопастными ядрами. В цитоплазме определяется грубая азурофильная зернистость, палочки Ауэра расположены одиночно и пучками. Эритроидный и гранулоцитарный ростки резко угнетены, мегакариоциты – единичные в препарате. При цитохимическом исследовании реакции на пероксидазу и судан черный резко положительны в 100% клеток, PAS-вещество определяется в диффузной форме в 100% клеток, реакция на неспецифическую эстеразу отрицательна. Был диагностирован острый промиелоцитарный лейкоз – М3.

В тот же день больной начата терапия ATRA (препарат «Весаноид» фармацевтической компании “Ф.Хоффманн–Ля Рош Лтд.”) по 45 мг/м2 (70мг) в день, трансфузии эритроцитной массы и тромбоцитов. Уже на следующий день прекратились десневые кровотечения и быстро стали исчезать кожные геморрагии. На третий день лечения 14 февраля количество лейкоцитов возросло до 2,1410 9 /л, тромбоцитов – до 6110 9 /л, 15 февраля – лейкоцитов 4,5510 9 /л, тромбоцитов 11610 9 /л.

При стандартном цитогенетическом исследовании (лаборатория цитогенетики РОНЦ) хромосомных аберраций не выявлено, однако характерная картина крови, морфологические особенности бластных клеток, типичные для М3 варианта острого лейкоза, и выраженный эффект весаноида с быстрым увеличением количества лейкоцитов не вызывали сомнений в правильности диагноза. Было предпринято цитогенетическое исследование методом FISH (лаборатория цитогенетики ГНЦ РАМН), при котором обнаружена t(15; 17).

На третий день лечения весаноидом у больной появились одышка и мелкопузырчатые хрипы в легких без рентгенологических изменений. Несмотря на отсутствие температурной реакции, учитывая быстрое увеличение количества лейкоцитов, указанные симптомы были расценены как начало ретиноидного синдрома, и назначена терапия дексаметазоном по 10 мг 2 раза в день внутривенно. В течение 3 дней одышка постепенно прекратилась, и дексаметазон был отменен. С 16 по 22 февраля одновременно с приемом весаноида больной был проведен курс лечения рубомицином по 50 мг/м2 (80 мг) в день 1–3-й дни и цитозин-арабинозидом по 100 мг/м2 в день 1–7-й дни. Лечение перенесла удовлетворительно, но 27 февраля появилась продуктивная мелкоточечная красноватая сыпь на конечностях, заставившая прервать прием весаноида и возобновить лечение дексаметазоном, которое привело к исчезновению сыпи в течение 3 дней. После периода цитостатической панцитопении в миелограмме 6 марта обнаружено при умеренно клеточном костном мозге 2,4% бластных клеток.

Таким образом, в результате лечения ATRA и единственного курса химиотерапии «3 + 7» у больной достигнута полная ремиссия.

Учитывая кратковременность лечения весаноидом, препарат был назначен вновь при проведении курса консолидации ремиссии.

Консолидация проведена по схеме «2 + 5» теми же препаратами в тех же суточных дозировках, что и индукционный курс терапии. После окончания курса консолидации в соответствии с Европейским протоколом, предусматривающим проведение лишь одного консолидационного курса для больных старше 65 лет, больная получает поддерживающее лечение: 6 меркаптопурин по 90 мг/м2 в день, метотрексат по 15 мг/м2 1 раз в неделю и каждые 3 мес весаноид по 45 мг/м2 в день в течение 2 нед. В период приема весаноида больная получает цитостатические препараты в полных дозах, в остальное время в связи с развивающейся в той или иной степени лейко- и тромбоцитопенией дозы препаратов нередко приходится уменьшать. Несмотря на это, ремиссия сохраняется к настоящему времени на протяжении года (в миелограмме при клеточном костном мозге 0,8–1,2% бластных клеток), больная активна, охотно двигается, выполняет домашнюю работу, выходит из дома и даже танцует (в 78 лет!).

Этот пример убедительно демонстрирует возможности современной терапии ОПЛ при ее правильном и своевременном проведении. Полностью транс-ретиноевая кислота дает возможность быстро ликвидировать проявления и опасность развития ДВС-синдрома, на ее фоне удовлетворительно переносится цитостатическая терапия, в том числе больными пожилого возраста, ее применение в период поддерживающего лечения помогает сохранить ремиссию даже при вынужденном уменьшении доз цитостатических препаратов.

ОПЛ – первый из острых лейкозов, при котором расшифровка патогенеза заболевания привела к созданию патогенетической дифференцирующей терапии, радикально изменившей судьбу больных. Возможно, создание именно такой терапии явится следующим шагом в лечении других вариантов острых лейкозов.

2. Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Biological features of CD34+ CD2+ acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: abstr 495.

3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993; 329:177–89.

4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Acute promyelocytic leukemia: MD Anderson Hospital experience. Am J Med 1986; 80: 789–97.

5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Acute promyelocytic leukemia: treatment results during a decade at Memorial Hospital. Blood 1989; 73: 1116–22.

6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Early deaths and anti-hemorrhagic treatment in acute promyelоcytic leukemia: a GINEMA retrospective study in 268 consecutive patients. Blood 1990; 75: 2112–27.

7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. The procoagulant factor of leukemic promyelocytes. Br J Haemat 1975; 30: 151–8.

8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Reassessing the hemostatic disorder associated with acute promyelocytic leukemia. Blood 1992; 79: 543–53.

9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Intensive postremission therapy in adults with acute nonlymphocytic leukemia, a progress report from the CALGB. Semin Oncol 1987;14 (Suppl 1): 25–31.

10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Survival with cytotoxic therapy in acute promyelocytic leukemia: a SWOG report. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.

11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Partial deletion of long arm of chromosome 17: a specific abnormality in acute promyelocytic leukemia? Arch Intern Med 1976; 136: 825–8.

12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translocation: a consistent chromosomal change in acute promyelocytic leukemia. Lancet 1977; 1: 549–50.

13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Characterization of acute promyelocytic leukemia cases lacking the classic t (15; 17): results of the European Working Party. Blood 2000; 96: 1297–308.

14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Mapping of the human retinoic acid receptor to the q21 band of chromosome 17. Hum Genet 1988; 80: 186–8.

15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. A new morphologic classification system for acute promyelocytic leukemia distinguishes cases with underlying PLZF/RARA gene rearrangements. Blood 2000; 96: 1287–96.

16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A .et al. A new variant translocation in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 1996; 10: 735–41.

17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. The signal transducer and activator of transcription STAT5b gene is a new partner of retinoic acid receptor a in acute promyelocytic-like leukemia. Hum Mol Genet 1999; 8: 1741–9.

18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Gene expression networks underlying retinoic acid-induced differentiation of acute promyelocytic leukemia cells. Blood 2000; 96: 1496–504.

19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Induction of differentiation of the human promyelocytic leukemia cell line by retinoic acid. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77: 2936–40.

20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. All-trans-retinoic acid with or without low dose cytosine arabinoside in acute promyelocytic leukemia: report of 6 cases. Chin Med J 1987; 100: 949–53.

21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Use of all-trans-retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988; 72: 567–72.

22. Elliott S., Taylor K., White S. et al. Proof of differentiative mode of action of all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia using X-linked clonal analysis. Blood 1992; 79: 1916–9.

23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. The «retinoic acid syndrome» in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992; 117: 292–6.

24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia: results of New York study. Blood 1992; 80 (Suppl), abstr 360a.

25. Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. A randomized comparison of all trans-retinoic acid followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and role of maintenance therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. Blood 1999; 94: 1192–200.

26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Definition of relapse risk and rile of nonanthracycline drugs for consolidation in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: 1247–53.

27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Efficaсy of intravenous liposomal all-trans-retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96: 722a–3a.

28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Clinical observation of As2O3 safety in the treatment of pediatric patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2000; 96 (11): abstr 3119.

29. Jun M., Jiwei L. Clinical study on ATRA plus As2O3 in the treatment of refractory acute promyelocytic leukemia. Ibid. abstr 3120.

30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Arsenic trioxide therapy induces prolongation of the QT interval and ventricular tachycardia in acute promyelocytic leukemia. Ibid. abstr 3125.

31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Sudden death among acute promyelocytic leukemia patients treated with arsenic trioxide. Ibid. abstr 3127.

32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Complete remission of t(11;17) positive acute promyelocytic leukemia induced by all-trans-retinoic acid and granulocyte colony-stimulating factor. Blood 1999; 94: 39–45.

Характеризуется аномальным увеличением числа промиелоцитов, среди которых 98% имеют трансклокацию t(15;17) и фузионный ген PML/RARα.

Острый промиелолейкоз - неотложное состояние , его диагностика и лечение должны быть проведены немедленно.

Распространенность

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается как у детей, так и у взрослых, составляя 3-9% и 10-15% от общего числа острого миелолейкоза. Возрастной максимум 35-50 лет. Жители и выходцы из Испании и некоторых провинций Китая болеют чаще.

Причины острого промиелоцитарного лейкоза

Точная причина появления злокачественного клона промиелоцитов не известна. Не выявлена связь с влиянием внешней среды. Не развивается на фоне других заболеваний костного мозга (миелодиспластический синдром, миелопролиферативные заболевания).

Частота острого промиелоцитарного лейкоза после химио- и/или радиотерапии (например, после рака груди или лимфомы) - 1,7-5,8%.

Патофизиология острого промиелоцитарного лейкоза

Перенос гена рецептора ретиноевой кислоты типа α (RARα) с 17-й на 15-юхромосому и объединение его с геном PML - геном промиелоцитарного лейкоза, приводят к нарушению созревания клеток крови и активному их делению.

Ретиноевая кислота - это одна из форм витамина А в теле.

Ген RARα (retinoic acid receptor alfa) регулирует считывание участков ДНК, ответственных за дифференциацию клеток крови. RARα заблокирован молекулами SMRT и N-coR, образует комплекс с mSin3-гистондеацеталазой (HDАC). В нормальных условиях минимальные дозы ретиноевой кислоты разъединяют блокирующий комплекс, что ведет к считыванию информации с ДНК, и нормальному созреванию клеток крови.

PML ген ответственен за удлинение времени жизни промиелоцитов и их деление.

Объединенный (фузионный) ген PML-RARα уже не реагирует на ретиноевую кислоту, дифференцировка клеток останавливается на уровне промиелоцита и запускается деление тех же промиелоцитов.

Другие мутации при остром промиелоцитарном лейкозе:

• NUMA1/RARα
• PLZF/RARα
• STAT5B/RARα
• NPM1/RARα
• PRKAR1A/RARα
• FIP1L1/RARα
• NABP1/RARα

STAT5B/RARα и PLZF/RARα - не реагируют на лечение ретиноевой кислотой.

Как и у остальных подвидов острого миелолейкоза, при промиелоцитарном лейкозе выявляют и другие генетические изменения (кроме описанных выше), но они не оказывают влияние ни на прогноз, ни на лечение.

Нарушение свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе

Азурофильные гранулы промиелоцитов содержат тканевой фактор и другие ферменты, активирующие каскад свертывания и фибринолиз, так запускается синдром дисеминированного внутрисосудистого свертывания , гиперфибринолиз, неспецифический протеолиз.

10-20% случаев смерти при остром промиелоцитарном лейкозе вызваны кровотечением.

Причины кровотечений при остром промиелоцитарном лейкозе:

1. активности факторов свертывания крови

• активация внешнего пути свертывания крови через повышенный уровень тканевого фактора
• число рецепторов на промиелоцитах к фактору V (проакцелерину)
• выделение опухолевого прокоагуляционного фактора и цистеиновых протеиназ, которые способны прямо активировать фактор X (Стюарта-Прауэра)

2. активация фибринолиза - процесса растворения тромба

• аномальные промиелоциты при остром промиелоцитарном лейкозе содержат тканевой и урокиназный активаторы плазминогена (uPA, tPA) и очень высокое количество аннексина II, регулирующего выработку тканевого активатора плазминогена
• гранулоцитарные протеазы (эластазы) прямо расщепляют фибриноген

3. секреция провоспалительных цитокинов (интерлейкин I и фактор некроза опухоли α) на уровне эндотелия

• повышенная экспрессия тканевого фактора на эндотелии
• сниженная экспрессия тромбомодулина
• повышенный синтез ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Все эти изменения приводят к типичным находкам в анализе свертываемости крови при остром промиелоцитарном лейкозе (читайте ниже)

Классификация острого промиелоцитарного лейкоза

• классический острый промиелоцитарный лейкоз
• микрогранулярный - вариантный острый промиелоцитарный лейкоз, атипичные промиелоциты с мелкими гранулами, характерный вид ядра

Наиболее характерный симптом острого промиелоцитарного лейкоза - кровотечение (геморрагический синдром) :

• быстрое образование синяков, даже после минимальной травмы или при ее отсутствии
• мелкие точечные кровоизлияния на коже (петехии)
• длительные кровотечения после мелких ранений
• кровоизлияния под слизистую оболочку глаза (конъюнктиву)
• частые повторные кровотечения из носа
• кровь при чистке зубов
• кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт и мочеполовые органы, реже в головной мозг и легкие

Следствием кровотечений будет анемия - снижение уровня гемоглобина в крови и эритроцитов . Симптомы анемии - усталость, быстрая утомляемость, одышка.

Присоединяются инфекционные осложнения - тяжелые воспаления (синуситы , фарингиты , пневмонии), которые плохо или вообще не реагируют на лечение антибиотиками.

Симптомы острого промиелоцитарного лейкоза появляются быстро (несколько недель-месяцев) и быстро прогрессируют.

Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза

Общий анализ крови

• в 80% случаев количество лейкоцитов ниже нормы (менее 4*10 9
• 9 /л) - наблюдают при микрогранулярной форме или в запущенных случаях острого промиелоцитарного лейкоза, что свидетельствует о неблагоприятном прогнозе
• уровни гемоглобина и эритроцитов снижены в результате кровепотерь
• тромбоциты часто ниже 50*10 9 /л
• характерна панцитопения - снижение всех видов клеток в крови
• в мазке крови находят аномальные промиелоциты

Свертываемость крови при остром промиелоцитарном лейкозе

• D-димеры
• продукты деградации фибрина

Красный костный мозг при остром промиелоцитарном лейкозе

При подозрении на наличие у пациента острого промиелоцитарного лейкоза обязательно проводится исследование красного костного мозга, материал получают стернальной пункцией или трепанобиопсией .

• гистологическое исследование костного мозга при остром промиелоцитарном лейкозе: повышенная клеточность с преобладанием аномальных промиелоцитов - более 20% всех клеток

• гипергрануляционная форма острого промиелоцитарного лейкоза (90%) - палочки Ауэра в цитоплазме, некоторые клетки содержат палочки Ауэра в связках (faggot cells), гранулы резко положительны на миелопероксидазу
• микрогранулярная форма (гипогранулярная, вариантная) - клетки промиелоцитов не содержат видимых в световом микроскопе гранул, реже азурофильные зерна и палочки Ауэра, иногда положительная реакция на нафтол-ацетат эстеразу, похож на моноцитарный лейкоз
• характер бластных клеток аналогичен таковым при М1 и М2 вариантах острого миелолейкоза

• иммунофенотип - характерный, но не достаточен для постановки диагноза: CD33+, CD13+, CD15-, CD34-; HLA-DR±; микрогранулярная формаCD34+, CD2+
• цитогенетика - анализ на PML/RARα методом ПЦР - как для подтверждения диагноза, так и для прогноза успешности лечения ретиноевой кислотой
• исследование трансклокации t(15;17) методом FISH

Неблагоприятные прогностические факторы

• лейкоциты 10*10 9 /л
• тромбоциты ↓40*10 9 /л
• возраст 60 лет

Лечение

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза начинают немедленно, при первом же подозрении на диагноз, не дожидаясь результатов исследования PML/RARα.

Индукционная терапия острого промиелоцитарного лейкоза

Обязательно контроль уровня гемоглобина, тромбоцитов, фибриногена, D-димеров, АЧТВ, продуктов деградации фибрина с интервалом 8-12 часов. Индукционная терапия длится до 3-х месяцев.

ATRA 45 мг/м 2 в сутки разделенная на 2 дозы до достижения гематологической ремиссии + идарубицин 12 мг/м 2 на 2, 4, 6, 8 дни

Консолидационная терапия

1. цитозинарабинозид 1 г/м 2 1 раз в сутки 4 дня + идарубицин 5 мг/м 2 ×1 раз в сутки 4 дня
2. митоксантрон 10 мг/м 2 1 раз в сутки + этопозид 100 мг/м 2 1 раз в сутки 5 дней
3. цитозинарабинозид 150 мг/м 2 каждые 8 часов подкожно 5 дней + идарубицин 12 мг/м2 1 раз в день 1 день + тиогуанин 70 мг/м 2 3 раза в день 5 дней

После достижения консолидационной терапией молекулярной ремиссии - два года удерживающего лечения с периодическим введением ретиноевой кислоты, иногда в комбинации с химиотерапией.

ретиноевая кислота 15 дней каждые 3 месяца +/- метотрексат +/- 6 меркаптопурин

Поддерживающее лечение при остром промиелоцитарном лейкозе

• переливание тромбоконцентрата при тромбоцитах ниже 30*10 9 /л, при высоком риске - менее 50*10 9 /л
• введение фибриногена при гипофибриногенемии менее 2 г/л
• низкомолекулярный гепарин (в профилактической дозе) при высоком уровне D-димеров
• кислота транексамовая 100 мг/кл в сутки для профилактики фибринолиза
• после начала лечения параметры свертываемости крови нормализуются в течении 2-3 недель

Синдром ретиноевой кислоты

Синдром ретиноевой кислоты (ATRA-синдром, синдром дифференциации, RAS - retinoic acid syndrome) - специфическое осложнение лечения ретиноевой кислотой острого промиелоцитарного лейкоза. Развивается в результате массированного выхода лейкозных промиелоцитов из костного мозга.

Симптомы: повышение температуры тела, задержка жидкости с отеками и увеличением веса, накопление жидкости в плевральной и перикардиальной полостях, одышка, инфильтраты в легких. Развивается легочная, почечная, печеночная или мультиорганная недостаточность.

Лечение синдрома ретиноевой кислоты только в отделении интенсивной терапии - дексаметазон 10 мг каждые 12 часов, иногда с временной отменой ретиноевой кислоты.

Рецидив промиелоцитарного лейкоза

Успехи в лечении промиелоцитарного лейкоза ретиноевой кислотой к сожалению не абсолютны, у 20% пациентов развивается рецидив - возвращение заболевания. Гематологическому рецидиву всегда предшествует молекулярный, поэтому настолько важно контролировать наличие PML-RARα гена.

Общепринятого протокола лечения рецидива острого промиелоцитарного лейкоза нет:

• ретиноевая кислота + интенсивная химиотерапия
• трансплантация костного мозга
• гемтузумаб озогамицин (Mylotarg)
• триоксид мышьяка (As 2 O 3 , Trisenox)

Прогноз

После завершения консолидационной терапии острого промиелоцитарного лейкоза 90% пациентов находятся в состоянии молекулярной ремиссии - т.е. отсутствует измененный ген PML-RARα. Вероятность рецидива 7,6-20% в зависимости от прогностических факторов.

Полное выздоровление наблюдается в 75-85% острого промиелоцитарного лейкоза.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - термин, который объединяет ряд острых миелолейкозов, характеризующихся развитием сбоев в механизме созревания миелобластов.

На ранних этапах развития болезнь проявляется бессимптомно и диагностируется слишком поздно.

Чтобы выявить лейкоз своевременно, необходимо знать, что это такое, какие симптомы говорят о начале развития заболевания и какие факторы влияют на его возникновение.

Код МКБ-10

Код заболевания - C92.0 (Острый миелобластный лейкоз, относится к группе миелоидных лейкозов)

Что это такое?

ОМЛ - злокачественная трансформация, охватывающая миелоидный росток кровяных клеток.

Пораженные кровяные тельца постепенно заменяют здоровые, и кровь перестает полноценно выполнять свою работу.

Это заболевание, как и другие типы лейкозов, именуют раком крови в повседневном общении.

Слова, из которых состоит это определение, дают возможность понять его лучше.

При лейкозе измененный костный мозг начинает активно вырабатывать лейкоциты - кровяные элементы, которые ответственны за поддержание иммунной системы - с патологической, злокачественной структурой.

Они замещают собой здоровые лейкоциты , проникают в разные части организма и формируют там очаги поражения, схожие со злокачественными новообразованиями.

Отличия здоровой крови от больной лейкозом

Миелобластный. При ОМЛ начинается избыточное продуцирование пораженных миелобластов - элементов, которые должны превратиться в одну из разновидностей лейкоцитов.

Они вытесняют здоровые элементы-предшественники , что приводит к дефициту других кровяных клеток: тромбоцитов, эритроцитов и нормальных лейкоцитов.

Острый. Это определение говорит о том, что продуцируются именно незрелые элементы. Если пораженные клетки находятся в зрелом состоянии, лейкоз называется хроническим.

Острый миелобластоз отличается стремительным прогрессированием: миелобласты в крови разносятся по организму и вызывают тканевую инфильтрацию.

Симптомы

Обычно ОМЛ развивается у взрослых и пожилых людей. Ранние стадии миелобластной лейкемии характеризуются отсутствием ярко выраженной симптоматики, но, когда заболевание охватило организм, возникают серьезные нарушения многих функций.

Гиперпластический синдром

Развивается из-за тканевой инфильтрации под действием лейкоза. Разрастаются периферические лимфоузлы , увеличивается селезенка, нёбные миндалины, печень.

Поражаются лимфоузлы области средостения: если они разрастаются значительно, то передавливают верхнюю полую вену.

Кровоток в ней нарушается , что сопровождается возникновением отечности в зоне шеи, учащенного дыхания, синюшности кожных покровов, набуханием сосудов на шее.

Также поражаются десна : появляется стоматит Венсана, который характеризуется развитием тяжелых симптомов: десны отекают, кровоточат и сильно болят, есть и ухаживать за полостью рта затруднительно.

Геморрагический синдром

Более половины больных имеют те или иные его проявления, развивается из-за острой нехватки тромбоцитов, при которой стенки сосудов истончаются, нарушается свертывание крови: наблюдаются множественные кровотечения - носовые, внутренние, подкожные, которые долгое время не удается остановить.

Увеличивается риск геморрагического инсульта - кровоизлияния в мозг, при котором летальность составляет 70-80%.

На ранних стадиях острого миелобластного лейкоза нарушение свертываемости проявляется в виде частых носовых кровотечений, кровоточивости десен, синяков на разных частях тела, которые появляются от незначительных воздействий.

Анемия

Характеризуется появлением:

• Выраженной слабости;
• Быстрой утомляемости;
• Ухудшением трудоспособности;
• Раздражительности;
• Апатии;
• Частых болей в голове;
• Головокружений;
• Обмороков;
• Стремления есть мел;
• Сонливости;
• Болей в области сердца;
• Бледности кожи.

Затруднена даже незначительная физическая активность (наблюдается сильная слабость, учащенное дыхание). Волосы при анемии часто выпадают, ногти ломкие.

Интоксикация

Температура тела повышена, вес падает, аппетит пропадает, наблюдается слабость и избыточное потоотделение.

Начальные проявления интоксикации наблюдаются на начальных этапах развития заболевания.

Нейролейкоз

Если инфильтрация затронула мозговые ткани, это ухудшает прогноз.

Наблюдается следующая симптоматика:

• Многократная рвота;
• Острая боль в голове;
• Эпиприступы;
• Обмороки;
• Внутричерепная гипертензия;
• Сбои в восприятии реальности;
• Нарушения слуха, речи и зрения.

Лейкостазы

Развиваются на поздних стадиях заболевания, когда количество пораженных миелобластов в крови становится выше 100000 1/мкл.

Кровь густеет , ток крови становится медленным, нарушается кровообращение во многих органах.

Мозговой лейкостаз характеризуется возникновением внутримозговых кровотечений . Нарушается зрение, возникает сопорозное состояние, кома, возможен летальный исход.

При легочном лейкостазе наблюдается учащенное дыхание (возможно возникновение тахипноэ), озноб, повышение температуры. Количество кислорода в крови сокращается.

При остром миелобластном лейкозе иммунная система крайне уязвима и не способна защищать организм, поэтому высока восприимчивость к инфекциям, которые протекают тяжело и с массой опасных осложнений.

Причины

Точные причины развития ОМЛ неизвестны, но существует ряд факторов, которые увеличивают вероятность развития заболевания:

• Радиационное облучение. В группе риска люди, которые взаимодействуют с радиоактивными материалами и приборами, ликвидаторы последствий ЧАЭС, пациенты, проходящие лучевую терапию при другом онкологическом заболевании.
• Генетические заболевания. При анемии Факони, синдромах Блума и Дауна риск развития лейкоза увеличивается.
• Воздействие химических веществ. Химиотерапия при лечении злокачественных заболеваний негативно воздействует на костный мозг. Также вероятность повышается при хроническом отравлении ядовитыми веществами (ртуть, свинец, бензол и прочие).
• Наследственность. Люди, близкие родственники которых страдали лейкозами, также могут заболеть.
• Миелодиспластический и миелопролиферативный синдромы. Если лечение одного из этих синдромов будет отсутствовать, заболевание может трансформироваться в лейкоз.

У детей крайне редко фиксируется этот тип лейкоза, в группе риска - люди старше 50-60 лет.

Формы ОМЛ

Миелобластная лейкемия имеет ряд разновидностей, от которых зависит прогноз и тактика лечения.

Название и классификация по FAB	Описание
ОМЛ с незначительной дифференциацией (М0).	Низкая восприимчивость к химиотерапевтическому лечению, легко приобретает резистентность к ней. Прогноз неблагоприятный.
ОМЛ без созревания (М1).	Отличается стремительным прогрессированием, бластные клетки содержатся в большом количестве и составляют порядка 90%.
ОМЛ с созреванием (М2).	Уровень моноцитов при этой разновидности - менее 20%. Не меньше 10% миелобластных элементов развиваются до стадии промиелоцитов.
Промиелоцитарный лейкоз (М3).	В костном мозгу интенсивно накапливаются промиелоциты. Относится к наиболее благоприятным по течению и прогнозу лейкозам - в течение 10-12 лет живут не менее 70%. Симптоматика схожа с остальными разновидностями ОМЛ. Лечится с применением оксида мышьяка и третиноина. Средний возраст заболевших - 30-45 лет.
Миеломоноцитарный лейкоз (М4).	Диагностируется у детей чаще, чем другие разновидности заболевания (но в целом ОМЛ в процентном соотношении, по сравнению с другими типами лейкозов, выявляется у детей редко). Лечится с применением интенсивной химиотерапии и пересадки стволовых клеток (ТГК). Прогноз неблагоприятный - показатели выживаемости в течение пяти лет - 30-50%.
Монобластный лейкоз (М5).	При этой разновидности в костном мозгу содержится не менее 20-25% бластных элементов. Лечится химиотерапией и ТГК.
Эритроидный лейкоз (М6).	Редко встречающаяся разновидность. Лечится с применением химиотерапии и пересадки стволовых клеток. Прогноз неблагоприятный.
Мегакариобластный лейкоз (М7).	Этой разновидности ОМЛ подвержены люди с синдромом Дауна. Характеризуется быстрым течением и низкой восприимчивостью к химиотерапии. Детские формы болезни чаще текут благоприятно.
Базофильный лейкоз (М8).	Чаще встречается в детском и юношеском возрасте, прогноз жизни М8 неблагоприятный. Помимо злокачественных элементов, в крови выявляются аномальные элементы, которые затруднительно выявить без специального оборудования.

Также, помимо упомянутых разновидностей, существуют и другие редкие виды, не внесенные в общую классификацию.

Диагностика

Острая лейкемия выявляется с применением ряда диагностических мероприятий.

Диагностика включает в себя:

• Развернутый анализ крови. С его помощью выявляется содержание в крови бластных элементов и уровень остальных кровяных телец. При лейкемии обнаруживается избыточное количество бластов и сниженное содержание тромбоцитов, зрелых лейкоцитов, эритроцитов.
• Взятие биоматериала из костного мозга. Применяется для подтверждения диагноза и проводится после проведенных обследований крови. Этот метод применяется не только в процессе диагностики, но и на протяжении лечения.
• Биохимический анализ. Дает информацию о состоянии органов и тканей, содержании различных ферментов. Этот анализ назначается для получения развернутой картины поражения.
• Другие виды диагностики : цитохимическое исследование, генетическое, УЗИ селезенки, брюшной полости и печени, рентген зоны груди, диагностические мероприятия для выявления степени поражения головного мозга.

Могут быть назначены и другие методы диагностики, в зависимости от состояния пациента.

Лечение

Лечение ОМЛ включает применение следующих методов:

Также может быть применена иммунотерапия - направление, использующее иммунологические препараты.

Применяются:

• Медикаменты на основе моноклональных антител;
• Адаптивная клеточная терапия;
• Ингибиторы контрольных точек.

При таком диагнозе, как острый миелолейкоз, продолжительность лечения составляет 6-8 месяцев, но может быть увеличена.

Прогноз жизни

Прогноз зависит от следующих факторов:

• Типа ОМЛ;
• Чувствительности к химиотерапии;
• Возраста, пола и состояния здоровья пациента;
• Уровня лейкоцитов;
• Степени вовлеченности головного мозга в патологический процесс;
• Продолжительности ремиссии;
• Показателей генетического анализа.

Если заболевание чувствительно к химиотерапии, концентрация лейкоцитов умеренная, а нейролейкоз не развился, прогноз положительный.

При благоприятном прогнозе и отсутствии осложнений выживание в течение 5 лет составляет более 70%, частота рецидивов менее 35%. Если состояние пациента осложнено, то выживаемость равняется 15%, при этом рецидивировать состояние может в 78% случаев.

Чтобы своевременно выявить ОМЛ, необходимо регулярно проходить плановые медицинские обследования и прислушиваться к организму: частые кровотечения, быстрая утомляемость, возникновение синяков от небольшого воздействия, длительное беспричинное повышение температуры могут говорить о развитии лейкоза.

Видео: Острый миелолейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз встречается довольно редко, чаще в детском возрасте до 1 года или у взрослого населения в 40-45лет на фоне после геморрагического синдрома ДВС, когда наблюдается накопление лейкоцитарного зернистого субстрата в крови в виде крупных зернистых клеток, расположенных пучками.

Если не принимать срочные меры, то больном грозит смерть. Заболеваемость пришла к нам из Латинской Америки и даже проведение химиотерапии не может предупредить от риска развития рецидивов. Наблюдается некая трансформация белых стволовых клеток в промиелоциты, количество же кровяных телец — тромбоцитов резко сокращается.

Острый промиелоцитарный лейкоз — у больного выявляется тромбоцитопения, анемия, выработка же тромбоцитов в костном мозге снижена, и они уже не в силах вырабатывать здоровые красные кровяные клетки в нужном объеме. В ходе проведения диагностики повышен уровень лейкоцитов и занижен уровень белых телец. Развивается лейкопения.

Как протекает болезнь

Течение болезни при промиелоцитарном лейкозе стремительное. У больного наблюдается:

• слабость;
• анемия;
• усталость;
• затрудненное дыхание;
• лихорадка;
• кровотечение из десен, носа;
• усиление менструальных кровотечений у женщин
• снижение свертываемости крови;
• повышение температуры;
• лихорадочное состояние;
• прекращение выработки нормальных и белых кровяных телец;
• увеличение селезенки в размерах;
• геморрагия;
• токсикоз при наличии цитоплазматических гранулах в клетках;
• переизбыток тромбопластина в крови;
• диссеминированная свертываемость крови;
• болезненность в животе, хотя лимфоузлы и печень остаются в норме.

Именно низкий уровень тромбоцитов способен привести к кровоизлиянию и сильным кровотечениям даже при незначительных повреждениях на коже. На фоне ослабленного иммунитета больные не устойчивы перед натиском инфекции.

Как проводится диагностика

Изучению подлежит анализ крови. При промиелоцитарном лейкозе выявляется явно выраженная анемия, тромбоцитопения, нетипичные бластные клетки в костном мозге или из крови на периферии. Промиелоциты гликемические и бластомы начинают быстро накапливаться в крови.

Для постановки точного диагноза проводится:

• миелограмма с целью оценки содержания тромбоцитов в %;
• химическое исследование с целью выявления миелопероксидазы/
• общий анализ крови для подсчета формулы содержания бластных клеток в процентном соотношении;
• коагулограмма;
• биохимический анализ крови как основной показатель для дачи оценки состояния печени, почек, электролитов;
• исследование крови на ликвор для предупреждения развития геморрагического синдрома в дальнейшем и назначения эффективного лечения с целью контроля за токсичностью вводимых препаратов;
• рентгенография грудной клетки и области брюшной полости
• МРТ головного мозга.

Кроме того, пациенты подлежат обследованию у невропатолога, отоларинголога, окулиста для подтверждения (опровержения) диагноза, назначения последующего комплексного лечения.

Как болезнь лечится

При выявлении диагноза — ОПЛ меры должны быть предприняты в комплексе. Неотложно проводится коагулопатия для поддержания фибриногена и тромбоцитарного уровня в норме.

Терапия направлена на остановку кровотечения, устранение развития геморрагических осложнений, в частности тромбоцитопении. Незамедлительно назначаются эффективные антифибринолитики, в частности Дексаметазон (20мг в сутки) даже без подтверждения точного диагноза. За больными ведется постоянный мониторинг при выявлении цитогенетических молекулярно-генетических признаков. Состояние отслеживается на мониторе во избежание появления сильного лихорадочного состояния.

Рекомендуется срочное проведение цитостатической терапии совместно при резком ухудшении состояния больного, когда налицо угроза жизни при развитии синдрома ригидного, неизбежно приводящего к гибели цитостатиков.

В данном случае назначается Гепарин, Криопреципитат, замороженная плазма для повышения свертываемости крови. Добиться ремиссии удается, но при присоединении угрожающих жизни ретиноидного и ДВС синдрома происходит массовый выброс в кровь прокрагулянтов и лейкозных бластных клеток. Состояние больного становится критическим, картина крови не так страшна — появляется одышка, признаки перикардита, артериальной гипотонии, лихорадки. В срочном порядке назначаются:

• цитостатики во избежание развития лейкоцитоза и его последствий;
• третиноин для снижения летального исхода и развития ретиноидного синдрома.

Какой прогноз

Считанные недели остается жить больному при промиелоцитарном лейкозе, если не принять срочных мер по лечению. Прогноз – плохой. Только лишь при использовании современных протоколов в терапии врачам удается добиться некоторых улучшений и устойчивой ремиссии в 90% случаев.

Сегодня доступны эффективные препараты при лечении, но данная форма лейкемии – тяжелейшая. При непринятии мер по проведению укоренной терапии смерть может наступить в течение суток, и исход очевиден.

Главное, чтобы была в нужный момент в наличии ретиноевая кислота или ретиноид, эффективный препарат, позволяющий снизить риск наступления внезапной смерти. Это одна из тяжелых форм лейкоза, и прогноз неутешительный.

Информативное видео

Что такое Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз - ОПЛ (МЗ по FAB-классификации) - довольно редкий вариант острого лейкоза, на его долю приходится не более 10% среди всех острых нелимфобластных лейкозов. Яркая клиническая картина и морфологические особенности заболевания позволили Hillestad еще в 1957 г., задолго до создания FAB-классификации, выделить его в качестве отдельной формы острого лейкоза.

Что провоцирует Острый промиелоцитарный лейкоз

Причиной острого промиелоцитарного лейкоза , является хромосомная транслокация t (15;17) ведущая к соединению гена рецептора ретиноевой кислоты (RAR-aльфа) c геном опухолевого супрессора PML , продукт которого образует в ядре специфические матрикс-ассоциированные ядерные тельца PML. Цитогенетический анализ выявляет в клетках больных APL транслокации, захватывающие хромосомы 15 и 17. Это специфические транслокации q(15;17) (q22;q11.2) не были вывлены ни в одном другом типе лейкемии миелоцитов или другом злокачественном заболевании. Транслокация (15;17) прерывает RARальфа ген и часть его сливается с локусом PML хромосомы 15, образуя химерный слитый белок PML-RARa. Ген PML кодирует белок, содержащий "цинковые пальцы", и может являться важным транс- действующим транскрипционным фактором в процессе дифференцировки гранулоцитов.

Предполагается, что химерный белок PML/RAR-a инактивирует по доминантно-негативному механизму апоптогенную функцию нормального белка PML, образуя с ним гетеродимеры. Механизмы индукции апоптоза при гиперэкспрессии PML пока не совсем ясны. Экспрессия химерного белка PML/RAR-a, вызывающая инактивацию нормальной функции белка PML, как и перестройка BCR/ABL, ведет одновременно и к изменениям регуляции клеточного цикла, и к частичному блокированию индукции апоптоза (следует заметить, что в отличие от BCR/ABL перестройка PML/RAR-a вызывает также и блок дифференцировки). В результате многонаправленного характера действия гибридных молекул появляются клетки с повышенным пролиферативным потенциалом и одновременно с устойчивостью к негативным регуляторным сигналам и/или неблагоприятным условиям окружающей среды. Предполагается, что такие изменения могут быть уже достаточными для развития по крайней мере некоторых форм гемобластозов. И, действительно, перестройки BCR/ABL или PML/RAR-a часто являются единственными генетическими изменениями, обнаруживаемыми соответственно при хроническом миелоидном и остром промиелоцитарном лейкозах.

Было идентифицировано множество лейкемия-специфических генов, но в результате слияния генов рецептора ретиноидной кислоты (RAR альфа) и гена лейкемии промиелоцитов (PML) возник новый интересный пример таких генов, приводящих к возникновению острой лейкемии миелоцитов (APL).

Три разных химерных гена PML-RARa, длинный (L), средний (M) и короткий (S) являются результатом различного типа сплайсинга экзонов гена PML при сплайсинге транслоцированного гена RARa. Транс-ретиноидная кислота (ATRA) приводит к выздоровлению больных APL, позволяя предполагать, что в процессе транслокации образуется гормон-связывающий белок. Химерный белок PML-RARa, по- видимому, блокирует дифференцировку миелоидных клеток, а обработка ATRA снимает этот эффект.

Гены, вовлеченные в патологический процесс при APM, по-видимому, приводят к структурным изменениям нормального гена (протоонкогена), и его белковый продукт, действуя на клетку-хозяина, вызывает злокачественное перерождение. Этот белок в норме вовлечен в процессы пролиферации и дифференцировки.

Молекулярные и клинические исследования APL больных выявляют, что клетки больных могут начать дифференцировку под воздействием ATRA. Обнаружение транслокации 15;17 дает хороший прогноз. При терапии ATRA перестройка гена RARa существует 2-3 недели, а затем исчезает; после выздоровления восстанавливается нормальная структура гена RARа. Использование ATRA для восстановления созревания клеток и их дифференцировку в гранулоциты приводит к выздоровлению 85-90% пациентов. Это является первым примером лечения рака человека.

В некоторых случаях больных APL, ген RARa может быть вовлечен в другие транслокации и перестройки. Были выявлены два пациента, один с перестройкой 11;17, а другой с транслокацией 15;17, но без перестройки гена PML. На обоих пациентов терапия ATRA не подействовала. Наблюдения о необходимости сайтов перед геном PML для взаимодействия с ATRA повышает необходимость молекулярной диагностики APL перед назначением или продолжением ATRA терапии. Химерный белок PML-RARa клинически удобен для диагностики и наблюдения при лечении APL.

Патогенез (что происходит?) во время Острого промиелоцитарного лейкоза

Симптомы Острого промиелоцитарного лейкоза

Острый промиелоцитарный лейкоз отмечает очень быстрое течение. Ему присущи выраженная интоксикация, кровоточивость и гипофибриногенемия (понижение свертываемости крови), обусловленные ДВС-синдромом (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания). Лимфатические узлы, печень и селезенка чаще всего не увеличены. В анализе крови: анемия, выраженная тромбоцитопения, в костном мозге, а обычно и в периферической крови выявляется большой процент нетипичных бластов. Ядра этих лейкозных клеток в крови нередко имеют двудольчатую форму, еще чаще их форму бывает трудно различить из-за обилия зернистости в цитоплазме. Непосредственной причиной смерти больного чаще всего бывает кровоизлияние в мозг.

Острый промиелоцитарный лейкоз характеризуется чрезвычайной злокачественностью процесса, быстрым нарастанием тяжелой интоксикации, выраженным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлиянию в мозг и к гибели больного.

Острый миелобластный лейкоз характеризуется прогрессирующим течением, выраженной интоксикацией и лихорадкой, тяжелой анемией, умеренной интенсивностью геморрагических проявлений (склонностью к кровоточивости), частных язвенно-некротических поражений слизистых и кожи.

Диагностика Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение Острого промиелоцитарного лейкоза

Лечение острого промиелоцитарного лейкоза может осложниться двумя угрожающими жизни состояниями - ДВС-синдромом и ретиноидным синдромом.

ДВС-синдром обусловлен гибелью под действием цитостатиков лейкозных клеток и массивным поступлением из них в кровь прокоагулянтов. Во многих случаях эффективно лечение гепарином. Дефицит факторов свертывания возмещают криопреципитатом и свежезамороженной плазмой.

Третиноин в отличие от цитостатиков способствует дифференцировке лейкозных клеток. Лечение им острого промиелоцитарного лейкоза позволяет избежать кровотечений, но вызывает лейкоцитоз.

Проявления ретиноидного синдрома включают лихорадку, одышку, плевральный выпот и перикардиальный выпот, артериальную гипотонию. И сам лейкоцитоз, и его последствия можно предупредить назначением цитостатиков.

Летальность ДВС-синдрома и ретиноидного синдрома при изолированном назначении цитостатиков и третиноина достигает 15-20%. Одновременное назначение цитостатиков и третиноина снижает летальность, предотвращая развитие обоих синдромов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Острый промиелоцитарный лейкоз

Гематолог

Акции и специальные предложения

Медицинские новости

14.11.2019

Специалисты сходятся во мнении, что необходимо привлечение внимания общественности к проблемам сердечно-сосудистых заболеваний. Некоторые из них являются редкими, прогрессирующими и трудно диагностируемыми. К таким относится, например, транстиретиновая амилоидная кардиомиопатия

14.10.2019

12, 13 и 14 октября, в России проходит масштабная социальная акция по бесплатной проверке свертываемости крови - «День МНО». Акция приурочена к Всемирному дню борьбы с тромбозами.

07.05.2019

Заболеваемость менингококковой инфекцией в РФ за 2018 г. (в сравнении с 2017 г.) выросла на 10 % (1). Один из распространенных способов профилактики инфекционных заболеваний - вакцинация. Современные конъюгированные вакцины направлены на предупреждение возникновения менингококковой инфекции и менингококкового менингита у детей (даже самого раннего возраста), подростков и взрослых.

Почти 5% всех злокачественных опухолей составляют саркомы. Они отличаются высокой агрессивностью, быстрым распространением гематогенным путем и склонностью к рецидивам после лечения. Некоторые саркомы развиваются годами, ничем себя не проявляя...

Вирусы не только витают в воздухе, но и могут попадать на поручни, сидения и другие поверхности, при этом сохраняя свою активность. Поэтому в поездках или общественных местах желательно не только исключить общение с окружающими людьми, но и избегать...

Вернуть хорошее зрение и навсегда распрощаться с очками и контактными линзами - мечта многих людей. Сейчас её можно сделать реальностью быстро и безопасно. Новые возможности лазерной коррекции зрения открывает полностью бесконтактная методика Фемто-ЛАСИК.

Косметические препараты, предназначенные ухаживать за нашей кожей и волосами, на самом деле могут оказаться не столь безопасными, как мы думаем