Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Современная тактика лечения сахарного диабета типа 2

М.И.Балаболкин, В.М.Креминская, Е.М.Клебанова
Кафедра эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им И.М.Сеченова, Москва

Сахарный диабет (СД) типа 2 является гетерогенным заболеванием, развитие которого обусловлено наличием инсулинорезистентности и нарушением секреции инсулина b-клетками островков поджелудочной железы. Становится понятным, что и терапия СД типа 2 не может быть такой унифицированной, как это имеет место при СД типа 1.

Целью лечения СД типа 2 является достижение компенсации диабета на протяжении длительного времени, т.е. показателей содержания глюкозы в плазме крови, которые являются практически идентичными, наблюдаемыми у здорового человека на протяжении суток. Однако качественные и количественные показатели компенсации СД неоднократно пересматривались, исходя из проводимых исследований, устанавливающих зависимость развития поздних сосудистых осложнений диабета от состояния углеводного обмена. Динамика количественных показателей компенсации СД представлена в табл. 1.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений, что строгая и длительная компенсация углеводного обмена уменьшает частоту осложнений СД. Это убедительно показано результатами исследований DCCT (1993) и UKPDS (1998). Поддержание гликемии, близкой к нормальным показателям, за период наблюдения (около 10 лет) позволило осуществить у больных СД типа 1 первичную профилактику ретинопатии на 76%; вторичную профилактику ретинопатии - на 54%; профилактику нейропатии - на 60%; добиться исчезновения микроальбуминурии - на 39% и альбуминурии - на 54%. Такие же эффекты могут быть достигнуты и при СД типа 2, поскольку механизмы, лежащие в основе развития осложнений, вероятно, одни и те же. Так, установлено, что интенсивная сахароснижающая терапия снижает риск развития инфаркта миокарда на 16%. Поэтому, как и прежде, основной задачей лечения СД является достижение его компенсации на протяжении длительного времени, что сопряжено с большими трудностями. Главным образом это связано с тем, что лечение СД обычно назначается не с момента нарушения углеводного обмена, выявляемого только с помощью проведения различных нагрузочных тестов (глюкозотолерантный тест и др.), а лишь при появлении выраженных клинических признаков диабета, свидетельствующих в свою очередь о развитии сосудистых и других изменений в тканях и органах.

Таблица 2.
Критерии компенсации сахарного диабета типа 2

Показатели	Низкий риск	Риск поражения артерий	Риск микроангиопатии
Плазма венозной крови Натощак/перед едой
Глюкоза капиллярной крови (самоконтроль)
Натощак/перед едой
Постпрандиальное содержание глюкозы (пик)

Таблица 3.
Критерии состояния липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2

Так, анализ клинических проявлений СД, выявляемых при его манифестации у взрослых лиц, показывает высокую частоту наличия у них поздних сосудистых осложнений, развитие которых происходит при длительности нарушений углеводного обмена 5-7 лет. Проведенное нами изучение частоты сосудистых осложнений при СД типа 2 показывает, что у 44% больных с впервые диагностированным СД выявляется одно или два (ретинопатия, нефропатия, макроангиопатия и др.) сосудистых осложнения СД.

Основная роль в патогенезе сосудистых осложнений СД принадлежит гипергликемии, а при СД типа 2 и нарушению липидного обмена. Европейское бюро Международной Федерации диабетологов и Европейское бюро ВОЗ в 1998г. предложили критерии компенсации обмена веществ у больных СД типа 2, которые представлены в табл. 2.

При СД типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. В этой связи при рассмотрении компенсации метаболических процессов следует учитывать и показатели состояния липидного обмена, которые в той или иной степени коррелируют с риском развития сосудистых осложнений диабета (табл. 3).

Адекватность терапии СД остается самым актуальным вопросом, так как установлено, что гипергликемия является пусковым моментом многих патогенетических механизмов, способствующих развитию сосудистых осложнений.

Строгой компенсацией диабета, т.е. поддержанием нормальной (или близко к нормальной) концентрации глюкозы в крови в течение длительного времени, удается задержать или отсрочить время появления поздних осложнений СД.

Лечение СД типа 2

Лечение СД типа 2 комплексное, и его компонентами являются: диета; дозированная физическая нагрузка; обучение больных и самоконтроль диабета; медикаментозная терапия (пероральные сахароснижающие препараты в качестве монотерапии, комбинированной терапии пероральными препаратами - лекарства с различными механизмами действия, комбинированной терапии пероральных сахароснижающих препаратов с инсулином или применение только инсулинотерапии); профилактика и лечение поздних осложнений СД.

Диета при СД типа 2 должна отвечать следующим требованиям: а) быть физиологической по составу продуктов (около 60% общей калорийности пищи должно приходится на углеводы, 24% - на жиры и 16% - на белки); б) энергетическая ценность пищи должна быть субкалорийной (суточная калорийность около 1600-1800 ккал); в) 4-5-кратный прием пищи в течение суток; г) исключить из питания легкоусвояемые углеводы и заменить их подсластителями или сахарозаменителями; д) пища должна содержать достаточное количество клетчатки или волокон (не менее 25-30 г в день); е) из общего количества жиров около 40-50% должны быть жиры растительного происхождения (1/3 от общего количества жира должна приходится на насыщенные жиры; 1/3 - полуненасыщенные и 1/3 - ненасыщенные жиры).

Многократный (4-5-кратный) прием пищи в течение суток позволяет более адекватно смодулировать взаимоотношения между уровнем инсулина и содержанием глюкозы в крови, приближаясь к тем показателями, которые имеют место у здорового человека на протяжении суток.

Физические нагрузки и лечебная физкультура являются обязательным компонентом терапии больных СД типа 2. Объем физической нагрузки должен быть определен с учетом возраста больного, состояния сердечно-сосудистой системы и компенсации углеводного обмена. Они положительно влияют на течение диабета и способствуют поддержанию стойкой компенсации углеводного обмена при заметном снижении избыточной массы тела. Регулярные занятие физкультурой, независимо от ее объема, способствуют нормализации липидного обмена, улучшают микроциркуляцию, активируют фибринолиз, нормализуют повышенную секрецию катехоламинов в ответ на стрессовую ситуацию, что в итоге предотвращает развитие сосудистых осложнений (ангиопатии). У больных диабетом, регулярно занимающихся физкультурой, отмечены стабилизация и даже регресс сосудистых осложнений СД.

Задачей обучения больных СД типа 2 является их мотивация на изменение образа жизни и привычек, которые сопровождали больного на протяжении всей жизни до развития диабета. Это относится в первую очередь к режиму питания (прием почти 50% суточной калорийности пищи приходится на вторую половину дня или ужин), режиму сна и отдыха, к уменьшению гиподинамии за счет регулярных физических нагрузок, к отказу от курения и приема избыточных доз алкоголя и выполнению всех тех мероприятий, которые являются составляющими здорового образа жизни. Самоконтроль СД и достижение его компенсации будет способствовать задержке развития сосудистых осложнений диабета.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия больных СД типа 2 включает: а) применение различных лекарственных препаратов, влияющих на снижение абсорбции углеводов в желудочно-кишечном тракте (акарбоза и др.); б) бигуанидов (метформина); в) глитазонов или сенситайзеров инсулина (пиоглитазон); г) применение препаратов, стимулирующих секрецию инсулина: сульфонилмочевинных препаратов II генерации: глибенкламид, глипизид, гликлазид, гликвидон и сульфонилмочевинных препаратов III генерации (глимепирид), а также препаратов, производных аминокислот, -репаглинид и натеглинид, которые являются регуляторами постпрандиальной гипергликемии или стимуляторами секреции инсулина короткого действия. В тех случаях, когда не удается достичь компенсации СД с помощью пероральных сахароснижающих препаратов (у больных СД типа 2 с выраженным дефектом b-клеток островков поджелудочной железы), то рекомендуется применение комбинированной терапии (пероральная сахароснижающая терапия + инсулинотерапия, чаще препаратами средней продолжительности действия на ночь или 2 раза в день).

Сульфонилмочевинные препараты представляют основную группу лекарств, применяемых для лечения СД типа 2. Эти препараты относятся к секретогенам инсулина, и основное их сахароснижающее действие связано со стимуляцией образования и высвобождения инсулина из островков поджелудочной железы. В последние годы полностью расшифрован механизм действия препаратов сульфонилмочевины на стимуляцию секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Эти препараты связываются с соответствующими рецепторами, локализованными на мембранах b-клеток, изменяют активность К-АТФазы, способствуют закрытию калиевых каналов (КАТФ-зависимые каналы) и повышение отношения уровней АТФ/АДФ в цитоплазме, что приводит к деполяризации мембраны. Это в свою очередь способствует открытию вольтажзависимых Са2+-каналов, повышению уровня цитозольного кальция и стимуляции Са2+-зависимого экзоцитоза секреторных гранул, в результате которого происходит высвобождение содержимого секреторной гранулы в межклеточную жидкость и кровь. Последний этап секреции инсулина находится под контролем кальций/кальмодулинзависимой протеинкиназы II. Таким образом, мишенью действия препаратов сульфонилмочевины являются АТФ-чувствительные калиевые каналы, которые состоят из рецептора к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140-кДа (SUR)] и специфического белка - (KIR6.2).

Однако все препараты производные сульфонилмочевины 2-го поколения имеют определенные недостатки большей или меньшей степени выраженности, которые не позволяют во всех случаях добиться стойкой компенсации диабета и нормализации показателей углеводного обмена как на протяжении длительного времени, так и на протяжении суток. Последнее связано с тем, что пик действия любого препарата сульфонилмочевины и повышение постабсорбционной гипергликемии не совпадают по времени. Это приводит, с одной стороны, к недостаточному снижению уровня глюкозы в крови в течение длительного времени, а с другой - к развитию гипогликемии различной степени выраженности в последующие после приема пищи часы, особенно в случае ее недостаточного количества или пропуска приема пищи. Эпизоды гипогликемии чаще встречаются у больных пожилого возраста в результате нарушения схемы применения сахароснижающих препаратов за счет ухудшения памяти. Например, при 2-3-кратном приеме глибенкламида больные часто забывают, принимали ли они препарат утром. Чтобы компенсировать возможное отсутствие приема препарата перед завтраком, пациент принимает перед ужином двойную дозу, что приводит к развитию гипогликемии в ночное время.

Изучение молекулярных механизмов действия сульфонилмочевинных препаратов позволило получить данные, проливающие свет на процессы взаимодействия различных стимуляторов секреции инсулина и показавшие, что секретогены инсулина, несмотря на идентичный окончательный эффект, проявляющийся в усилении секреции и высвобождения инсулина из b-клеток, осуществляют это действие через вовлечение в соответствующий процесс различных белковых и сигнальных молекул.

АТФ-чувствительные калиевые каналы являются первичными структурами, взаимодействующими с различными секретогенами инсулина. АТФ-чувствительные калиевые каналы представляют собой комплекс, включающий рецептор 1 к сульфонилмочевине [белок с молекулярной массой 140 000 (SUR1) и специфический белок - так называемый внутренний очиститель калиевых каналов или ректифицирующая субъединица KIR6.2. Ген, кодирующий рецептор SUR1, локализуется на хромосоме 11р15.1 и относится к семейству АТФ-связывающих кассетных белков (АВС-белки), имеющий 17 трансмембранных доменов (TMД), в которых имеются два нуклеотидсвязывющих участка - NBF-1 и NBF-2, специфически комплексирующиеся с Mg2+ АДФ/АТФ. АТФ-чувствительные каналы представляют собой как бы два белка - SUR1 и KIR6.2, которые коэкспрессируются вместе. Локус KIR6.2 располагается внутри гена SUR1, т.е. на той же 11р15.1 хромосоме.

Таким образом, АТФ-чувствительные калиевые каналы "собираются-конструируются" из двух различных субъединиц: рецептора сульфонилмочевины, который принадлежит к семейству АТФ-связывающих кассет, и субъединиц калиевых каналов (KIR6x), образуя поры и регуляторную субъединицу. Клонированы три изоформы рецептора сульфонилмочевины: SUR1 - высокоаффинный рецептор и SUR2, SUR2В - низкоаффинные рецепторы. Структурно калиевые каналы в различных тканях неодинаковы по составляющим субъединицам. Так, в b-клетках островков поджелудочной железы и глюкозочувствительных нейронах гипоталамуса они состоят из SUR1/KIR6.2; в мышце сердца - из SUR2A/KIR6.2 и в гладкомышечных клетках сосудов - из SUR2B/KIR6.1 (или KIR6.2). Показано, что способность различных препаратов (глибенкламид, глипизид, толбутамид и меглитинид) ингибировать калиевые каналы (SUR1/KIR6.2 и SUR2B/KIR6.2) была в 3-6 раз выше, чем их аффинность к комплексированию с этими рецепторами. Для закрытия калиевого канала необходимо связывание одного из четырех сульфонилмочевинных связывающих мест на "канальном комплексе", который представлен октометрической структурой (SUR/KIR6x)4.

Ключом к пониманию механизма действия различных препаратов сульфонилмочевины явились исследования, в которых было показано, что последние компексируются с определенными участками ТМД. Так, глибенкламид комплексируется с участком 1-5 ТМД, а толбутамид - с 12-17 ТМД, что свидетельствует о модульно структурной и функциональной организации АТФ-чувствительных калиевых каналов. Глибенкламид в результате конформационных изменений нарушает взаимодействие между NBF 1 и 2 SUR1 на участках ТМД 12-17 и особенно ТМД 1-5. Это в свою очередь вызывает перемещение комплекса ТМД2KIR6.2, который находится в непосредственном контакте с ТМД 1-5 SUR1, чтобы вызвать состояние "закрытых калиевых каналов". Такой механизм требует интактности аминотерминального конца KIR6.2. Таким образом, связывание сульфонилмочевины с SUR1 определенно вызывает скрытое уменьшение необходимой прочности связи между SUR1 и KIR6.2, которое требуется для сохранения KIR6.2 хотя бы частично в открытом состоянии.

Открытие и закрытие АТФ-чувствительных калиевых каналов, а следовательно, инициация секреции инсулина и ее ингибирование обеспечивается комплексированием АТФ с различными субъединицами калиевых каналов. Связывание АТФ с карбокситерминальным доменом KIR6.2 стабилизирует диссоциацию SUR1 и KIR6.2, вызванную глибенкламидом, и способствует закрытию калиевых каналов. Комплексирование АТФ с NBF-1 и Mg2+ АДФ с NBF-2 на SUR1 вызывает открытие калиевых каналов.

Несмотря на то что глибенкламид и глимепирид оказывают стимулируюшее влияние на секрецию инсулина посредством закрытия АТФ-чувствительных калиевых каналов, механизм этого влияния имеет определенные отличия. Установлено, что у глимепирида константы скорости ассоциации в 2,2-3 раза, а скорости диссоциации в 8-10 раз выше, чем у глибенкламида. Эти данные свидетельствуют о том, что сродство глимепирида к рецептору сульфонилмочевины в 2-3 раза ниже, чем у глибенкламида. Помимо этого, глибенкламид, комплексируется с полипептидом рецептора, имеющим молекулярную массу 140 кДа, тогда как глимепирид с полипептидом того же рецептора, но имеющего молекулярную массу 65 кДа, который обозначен как SURX. Проведенные дополнительные исследования показали, что глибенкламид, помимо основного комплексирования с полипептидом 140 кДа, также специфически комплексируется с белками с молекулярной массой 40 и 65 кДа, что позволило высказать предположение о том, что глибенкламид также может комплексироваться с белком SURX, хотя аффинность к такому компексированию у него значительно ниже, чем у глимепирида. Все перечисленное позволяет считать, что белки-мишени рецептора к сульфонилмочевине для глибенкламида и глимепирида различны: для глибенкламида - SUR1, для глимепирида - SURX. Оба белка взаимодействуют друг с другом и контролируют через KIR6.2 открытие и закрытие калиевых каналов, а следовательно, процессы синтеза и высвобождения инсулина в b-клетке поджелудочной железы.

Со времени применения препаратов сульфонилмочевины для лечения СД типа 2 не прекращаются дискуссии о внепанкреатическом (периферическом) действии препаратов сульфонилмочевины. В лаборатории, руководимой G.Muller, в течение многих лет проводятся исследования в этом направлении. Изучая in vitro и in vivo влияние глимепирида, глипизида, глибенкламида и гликлазида на максимальное снижение уровня глюкозы крови и минимальное увеличение секреции инсулина в течение 36 ч после приема перечисленных препаратов, было установлено, что глимепирид в дозе 90 мкг/кг вызывал максимальное снижение содержания глюкозы в крови при минимальной секреции инсулина; глипизид в дозе 180 мкг/кг обладал самой низкой сахароснижающей активностью и вызывал максимальное увеличение секреции инсулина; глибенкламид в дозе 90 мкг/кг и гликлазид в дозе 1,8 мг/кг занимали промежуточное положение между двумя экстремальными показателями. Кривые динамики концентрации инсулина и глюкозы в крови при применении указанных препаратов сульфонилмочевины были практически идентичными. Однако при определении коэффициента (среднее увеличение уровня инсулина в плазме к среднему снижению содержания глюкозы в крови) эти показатели оказались неодинаковыми (глимепирид - 0,03; гликлазид - 0,07; глипизид - 0,11 и глибенкламид - 0,16). Это различие было следствием более низкой секреции инсулина: у глимепирида средний уровень инсулина в плазме 0,6 мкЕД/мл, у гликлазида - 1,3; у глипизида - 1,6 и глибенкламида - 3,3 мкЕД/мл (G.Muller, 2000).Наименьшее стимулирующее влияние глимепирида на секрецию инсулина обеспечивает меньший риск развития гипогликемии.

Результаты этих исследований показывают, что препараты сульфонилмочевины имеют в той или иной степени выраженности периферический эффект, но этот эффект более выражен у глимепирида. Периферическое действие глимепирида обусловлено активированием транслокации ГЛЮТ-4 (в меньшей степени ГЛЮТ-2) и увеличением синтеза жира и гликогена в жировой и мышечной тканях соответственно. В плазматической мембране адипоцитов под влиянием глимепирида количество ГЛЮТ-4 в 3-3,5 раза, а инсулина - в 7-8 раз выше. Кроме того, глимепирид вызывает дефосфорилирирование ГЛЮТ-4, что является облигатным условием стимуляции ключевых ферментов липогенеза (глицерин-3-фосфатацилтрансфераза) и гликогенеза (гликогенсинтетаза). Глимепирид, как и глибенкламид, повышает коэффициент активности гликогенсинтетазы до 45-50% от максимального эффекта инсулина. Одновременно активность глицерин-3-фосфатацилтрансферазы увеличивается до 35-40% от максимального влияния инсулина. Глимепирид угнетает активность протеинкиназы А и липолиз посредством активации цАМФ-специфической фосфодиэстеразы.

Наиболее эффективным препаратом из группы сульфонилмочевинных препаратов является глибенкламид, который был внедрен в клиническую практику в 1969 г. Биологический период полураспада составляет 5 ч, а длительность гипогликемического действия - до 24 ч. Метаболизм препарата происходит в основном в печени путем превращения в два неактивных метаболита, один из которых экскретируется с мочой, а второй выделяется через желудочно-кишечный тракт. Суточная доза составляет 1,25-20 мг (максимальная суточная доза - 20-25 мг), которую назначают в 2, реже в 3 приема за 30-60 мин до еды. Глибенкламид обладает наиболее выраженным сахароснижающим действием среди всей группы сульфонилмочевинных препаратов, и в этой связи он по праву считается "золотым стандартом". На отечественном рынке глибенкламид представлен в таблетках по 5; 3,5; и 1,75 мг. Причем две последние лекарственные формы представляют собой микронизированную форму, что позволяет при более низкой дозе препарата поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови, т.е. при меньшей дозе препарата удается достичь более высокой эффективности его действия. Если биодоступность глибенкламида в таблетках по 5 мг составляет 29-69%, то его микронизированных форм - 100%. Глибенкламид (5 мг) рекомендуется принимать за 30-40 мин до приема пищи, а его микронизированные формы - за 7-8 мин. Максимум действия микронизированного глибенкламида почти полностью совпадает с постабсорбционной гипергликемией, поэтому у больных, получающих микронизированные формы препарата, значительно реже наблюдаются гипогликемические состояния, а если и развиваются, то протекают в легкой форме.

Глипизид применяется для лечения СД типа 2 с 1971 г. и по силе гипогликемического действия почти соответствует глибенкламиду. Он быстро и полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биологический период полураспада в плазме составляет 2-4 ч, гипогликемическое действие продолжается 6-12 ч, а его ретардная форма обладает длительностью действия 24 ч.

Вместе с этим получены лекарственные формы известных препаратов (гликлазида и глипизида), обладающие пролонгированным действием. Пролонгирование действия этих препаратов обусловлено использованием технологий, позволяющих замедление всасывания препарата из кишечника.

Гликлазид предложен в качестве сахароснижающего препарата в 1970 г. Гликлазид является также препаратом II поколения, его суточная доза составляет 30–120 мг (выпускается в таблетках по 30 мг). Проведенные нами исследования показали, что при лечении гликлазидом у больных отмечалось достоверное снижение агрегации тромбоцитов, значительное увеличение индекса относительной дезагрегации, увеличение гепариновой и фибринолитической активности, повышение толерантности к гепарину, что позволяло говорить о нормализующем влиянии гликлазида на функциональное состояние кровяных пластинок. Отмечена достоверная тенденция к улучшению агрегационной функции эритроцитов, а также уменьшение вязкости крови при малых напряжениях сдвига. Плазменно-коагуляционные факторы свертывания крови, фибринолиз, показатели белкового и липидного обмена также имели тенденцию к нормализации. Он стабилизирует течение микроангиопатии и даже вызывает в некоторых случаях обратное развитие.

Гликвидон является также производным сульфонилмочевины, и его также относят к препаратам второй генерации. Однако, как и гликлазид, по своим характеристикам он не полностью обладает всеми характеристиками, предъявляемыми к этой группе. Препарат выпускается в таблетках по 30 мг, и суточная доза составляет 30-120 мг. Отличие гликвидона от препаратов этой группы в том, что 95% принятого внутрь лекарства выделяется через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% - через почки, тогда как почти 100% хлорпропамида и 50% глибенкламида экскретируется с мочой. Сахароснижающее действие гликвидона слабее по сравнению с перечисленными препаратами.

Помимо этого, к большому удовлетворению эндокринологов во второй половине 90-х годов для лечения СД типа 2 был предложен глимепирид. Это первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1-4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести глимепирид к III поколению препаратов сульфонилмочевины.

Глимепирид – первый препарат сульфонилмочевины, обладающий пролонгированным действием и низкой терапевтической дозой (1–4 мг в сутки) по сравнению с другими препаратами сульфонилмочевины. Эти отличия позволили отнести его к третьему поколению (генерации) препаратов сульфонилмочевины. Период полураспада глимепирида более длительный (более 5 часов), чем у других препаратов этой группы, что и обеспечивает его терапевтическую эффективность в течение суток. Препарат назначается один раз в день в дозе 1–4 мг, максимально рекомендованная доза – 6 мг. Глимепирид полностью метаболизируется в печени до метаболически неактивных продуктов.

В течение многих лет различными фармацевтическими фирмами проводятся исследования по поиску новых пероральных сахароснижающих препаратов. Одной из таких разработок является синтез нового перорального сахароснижающего вещества - репаглинида , являющегося производным бензойной кислоты. Репаглинид структурно относится к меглитиниду, у которого присутствует несульфомочевинная определенная часть молекулы глибенкламида и подобно сульфомочевинным препаратам стимулирует секрецию инсулина механизмом, описанным для сульфонилмочевинных препаратов.

Бигуаниды. Ко второй группе пероральных сахароснижающих препаратов относятся бигуаниды, которые представлены фенэтилбигуанидом (фенформин), N,N- диметилбигуанидом (метформин) и L-бутилбигуанидом (буформин).

Различие химического строения названных препаратов мало отражается и на их фармакодинамическом эффекте, обусловливая лишь незначительное отличие в проявлении гипогликемизирующей активности каждого из них. Однако метформин не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде, тогда как фенформин только на 50% экскретируется в неизмененном виде, а остальная часть метаболизируется в печени. Эти препараты не изменяют секрецию инсулина и не дают эффекта в его отсутствие. Бигуаниды увеличивают в присутствии инсулина периферическую утилизацию глюкозы, уменьшают глюконеогенез, повышают утилизацию глюкозы кишечником, что проявляется снижением уровня глюкозы в крови, оттекающей от кишечника; а также снижают повышенное содержание инсулина в сыворотке крови у больных, страдающих ожирением и СД типа 2. Длительное их применение положительно влияет на липидный обмен (снижение уровня холестерина, триглицеридов). Бигуаниды увеличивают количество ГЛЮТ-4, что проявляется в улучшении транспорта глюкозы через мембрану клетки. Именно этим эффектом объясняется потенцирующее их влияние на действие инсулина. Местом действия бигуанидов, вероятно, является также митохондриальная мембрана. Угнетая глюконеогенез, бигуаниды способствуют увеличению содержания лактата, пирувата, аланина, т.е. веществ, являющихся предшественниками глюкозы в процессе глюконеогенеза. Ввиду того что при действии бигуанидов количество увеличивающегося лактата превышает образование пирувата, это может являться основой для развития молочно-кислого ацидоза (лактат-ацидоз).

В России, как и во всех странах мира, из группы бигуанидов применяется только метформин. Период полураспада метформина составляет 1,5-3 ч. Препарат выпускается в таблетках по 0,5 и 0,85 г. Терапевтические дозы 1-2 г в сутки (максимум до 2,55-3 г в день).

Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами. Снижение уровня глюкозы в крови, оттекающей от печени, свидетельствует об уменьшении как скорости, так и общего количества глюкозы, продуцирующейся печенью, что является следствием ингибирования глюконеогенеза посредством угнетения окисления липидов. Под влиянием метформина повышается утилизация глюкозы на периферии вследствие активирования пострецепторных механизмов действия инсулина и в частности тирозинкиназы и фосфотирозин фосфатазы. Кроме того, периферические эффекты действия метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез и пул глюкозных транспортеров в клетке. . Повышается утилизация глюкозы слизистой кишечника. Количество глюкозных транспортеров (ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4) увеличивается под воздействием метформина в плазматической мембране как адипоцитов, так и моноцитов. Повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Именно этим влиянием объясняется снижение инсулинорезистентности у больных СД типа 2 под влиянием метформина. Повышение чувствительности к инсулину при этом не сопровождается увеличением его секреции поджелудочной железой. При этом на фоне уменьшения инсулинорезистентности снижается базальный уровень инсулина в сыворотке крови. У больных, находящихся на лечении метформином, наблюдается снижение массы тела, в противоположность тому, что может иметь место при передозировке сульфонилмочевинных препаратов и инсулина. Причем снижение массы тела происходит преимущественно за счет уменьшения жировой ткани. Кроме того, метформин способствует снижению липидов в сыворотке крови. При этом уменьшается концентрация общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой и очень низкой плотности и, возможно, повышается уровень липопротеидов высокой плотности, что оказывает положительное влияние на течение макроангиопатии.

В последние годы установлено, что под влиянием метформина повышается фибринолиз, который снижен у больных СД типа 2 и является дополнительным фактором тромбообразования и сосудистых осложнений диабета. Основным механизмом действия метформина на повышение фибринолиза является снижение уровня ингибитора активатора плазминогена-1, что имеет место у больных СД типа 2 вне зависимости от его дозы. Помимо снижения активности ингибитора активатора плазминогена-1, метформин уменьшает также и пролиферацию гладкомышечных клеток в сосудистой стенке in vitro и скорость атерогенеза у животных.

Метформин не снижает содержание глюкозы в крови ниже нормального ее уровня, вот почему при лечении больных СД этим препаратом отсутствуют гипогликемические состояния.

Выше отмечалось, что сульфонилмочевинные препараты стимулируют секрецию инсулина, а метформин способствует утилизации глюкозы периферическими тканями, т.е. препараты, воздействуя на различные механизмы, способствуют лучшей компенсации диабета. Комбинированная терапия сульфонилмочевинными препаратами и метформином применяется давно и с хорошим эффектом. Поэтому некоторые фирмы уже освоили производство препаратов комбинированного действия.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза) – это третья группа пероральных сахароснижающих препаратов, которые широко применяются для лечения диабета в последние 8-10 лет с целью снижения всасывания из кишечника углеводов и основное действие которых связано с угнетением активности ферментов, участвующих в переваривании углеводов. Известно, что углеводы пищи, более 60% которых представлены крахмалом, в желудочно-кишечном тракте сначала гидролизуются специфическими ферментами (гликозидазами: бета-глюкуронидаза, бета-глюкозаминидаза, альфа-глюкозидаза и др.) и затем распадаются до моносахаридов. Последние абсорбируются через слизистую оболочку кишечника и поступают в центральное кровообращение. В последнее время показано, что помимо основного действия - ингибирование глюкозидаз, ингибиторы альфа-глюкозидаз улучшают периферическое использование глюкозы посредством увеличения экспрессии гена ГЛЮТ-4. Препарат хорошо переносится больными и может применяться для лечения больных СД типа 2 в том случае, когда не удается достичь компенсации углеводного обмена только на диете и адекватной физической нагрузке.

Обычные дозы акарбозы составляют от 50 мг в день с постепенным повышением до 50 мг 3 раза в день, а затем до 100 мг 3 раза в день. В этом случае удается избежать таких нежелательных явлений, как дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, метеоризм, жидкий стул. Препарат необходимо принимать с первым глотком пищи (т.е. во время еды). При монотерапии акарбозой отсутствует гипогликемия.

Потенциаторы (или сенситайзеры) действия инсулина повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. К препаратам этой группы относятся глитазоны или тиазолидинедионы – пиоглитазон и розигдитазон.

Алгоритм лечения СД типа 2

Таким образом, современный алгоритм лечения СД типа 2 включает: диетототерапию, изменение образа жизни (регулярная физическая нагрузка, отказ от курения, обучение больного), а при отсутствии эффекта - дополнительное применение акарбозы. При наличии ожирения могут быть рекомендованы аноректики. В случае недостаточного эффекта от приема акарбозы при избыточной массе тела (идеальная масса тела 30 кг/м 2 и более) комбинированное лечение с метформином или с препаратами сульфонилмочевины (при идеальной массе тела до 30 кг/м 2). В этих случаях возможна комбинация метформина с сульфомочевинными препаратами (в случае избыточной массы). Сенситайзеры инсулина (пиоглитазон, обычно по 30 мг 1 раз в день) могут применяться в виде монотерапии или в сочетании с сульфонилмочевинными препаратами и метформином. Все перечисленные пероральные сахароснижающие препараты можно использовать в качестве монотерапии или в их комбинации.

При неудовлетворительном эффекте от проводимого лечения в дальнейшем показана инсулинотерапия. Критериями для назначения инсулинотерапии при СД типа 2 являются: отсутствие компенсации СД при использовании диетотерапии в сочетании с ингибиторами глюкозидаз, бигуанидами, сенситайзерами инсулина или секретогенами инсулина (сульфонилмочевинными и препаратами, производными аминокислот) и так называемая вторичная инсулинорезистентность к пероральным препаратам.

По данным различных авторов, вторичная резистентность к сульфонилмочевинным препаратам встречается у 5-20% больных, страдающих СД, и связана со снижением остаточной секреции инсулина. Вторичная резистентность к пероральным препаратам через 1 год от начала заболевания выявляется у 4,1% больных, а через 3 года - у 11,4%.

Изучение патогенеза вторичной резистентности к пероральным препаратам позволило установить различные ее механизмы. У части больных вторичная резистентность к сахароснижающим пероральным препаратам протекает со сниженной остаточной секрецией инсулина и С- пептида, тогда как антитела к клеточным антигенам островков поджелудочной железы отсутствуют. Исходя из особенностей клинического течения болезни, этих больных можно разделить на 2 группы: 1) больные СД типа 2 с временной инсулинопотребностью; 2) больные с постоянной потребностью в инсулине или даже с инсулинзависимостью (LADA-подтип).

Первую группу составляют больные с диабетом длительностью 10 лет и более и имеющие избыточную массу тела. Для компенсации углеводного обмена рекомендуется в этих случаях две лечебные тактики. Первая - полный перевод больных на инсулинотерапию в течение небольшого времени (2,5-4 мес). Этого времени бывает достаточно для снятия глюкозотоксичности и липотоксичности с восстановлением чувствительности бета-клеток к препаратам сульфонилмочевины и восстановления резервных возможностей островков поджелудочной железы. Обязательным условием для снятия глюкозотоксичности является достижение полной компенсации СД в период проведения инсулинотерапии. В дальнейшем больных вновь переводят на пероральную терапию с хорошими или удовлетворительными результатами компенсации.

Вторая тактика заключается в проведении комбинированной терапии инсулином и пероральными сахароснижающими препаратами. Для лечения больных СД типа 2 со вторичной резистентностью к пероральным препаратам обе тактики лечения нами применяются в течение 10-12 лет. Мы использовали комбинированную терапию инсулином в суточной дозе, как правило, не более 30 ЕД. в сутки (обычно инсулин средней продолжительности действия). Более целесообразно инсулин назначать на ночь, т.е. в 22 или 23 ч. Начало действия такого препарата инсулина приходиться на утренние часа или на тот период, когда имеет место избыточное образование глюкозы печенью. Результатом этого является значительное снижение гликемии натощак. В некоторых случаях необходимо двукратное введение указанных препаратов инсулина (утром и в 22-23 ч). В течение дня для поддержания сахароснижающего эффекта рекомендуется прием сульфонилмочевинных препаратов (глимепирид в дозе 2–3 мг в сутки, глибенкламид в дозе 10-15 мг в сутки или гликлазид в дозе 60-180 мг в сутки). Инсулинотерапию рекомендуется начинать с 10-12 ЕД. и увеличивать по 2-4. через каждые 3-4 дня до тех пор, пока гликемия натощак не снизится до 5-6,8 ммоль/л. Определение гликемии в течение дня необходимо хотя бы 1 раз в неделю в период подбора доз сахароснижающих препаратов (инсулина и пероральных препаратов). Крайне необходимо помимо определения гликемии натощак иметь данные о содержании глюкозы в крови перед обедом и ужином, а также через 1 ч после приема пищи.

В тех случаях, когда больным требуется инсулинотерапия, последнюю можно проводить в режиме многократных инъекций или более часто в режиме двукратных инъекций. В последнем случае хорошие результаты получены нами при использовании препаратов инсулина комбинированного действия. Препараты инсулина комбинированного действия вводят перед завтраком и перед ужином.

Помимо этого режим двукратного введения может быть использован при применении препаратов инсулина короткого и средней продолжительности действия. При этом перед завтраком необходимо применять инсулин короткого и средней продолжительности действия, перед ужином - препарат инсулина короткого действия и перед сном (в 22 или 23 ч) - инсулин средней продолжительности действия. Соотношение препарата инсулина короткого действия к инсулину средней продолжительности действия утром 1:3 (25% и 75%), а вечером – 1:2 или даже 1:1. Режим многократных инъекций инсулина, который необходим для контроля СД типа 1, применялся и для лечения больных СД типа 2. В этих случаях в качестве инсулина базального действия можно использовать как инсулины средней продолжительности действия, так и препараты инсулина длительного действия. Однако преимущества режима многократных инъекций перед режимом двукратного введения инсулина практически нет.

Что касается дозы инсулина, то для компенсации диабета типа 2 требуется суточная доза из расчета 0,6-0,8 ЕД на 1 кг массы тела. В некоторых случаях дозу препарата приходится увеличивать до 0,9-1,0 ЕД на 1 кг и даже больше. Это объясняется инсулинорезистентностью, столь характерной для СД типа 2. При достижении компенсации диабета в таких случаях инсулинопотребность уменьшается и соответственно снижаются дозы инсулина, необходимого для поддержания компенсации диабета.

Достижение компенсации сахарного СД 2 является обязательным условием профилактики сосудистых осложнений, ранней инвалидизации и повышенной летальности при этом заболевании.

эндокринолог к.м.н.

Cахарный диабет – это состояние, при котором значительно повышается уровень глюкозы в крови. Различают несколько типов заболевания. В случае ранней диагностики и правильно подобранной терапии некоторые типы диабета поддаются излечению, а другие успешно контролируются на протяжении жизни.

Типы сахарного диабета

Различают два основных вида заболевания – сахарный диабет 1 и 2 типа.

К другим типам относят:

LADA – аутоиммунный сахарный диабет у взрослых;

редкие, генетически обусловленные, виды сахарного диабета – MODY;

гестационный диабет - может развиться только во время беременности.

Симптомы сахарного диабета

Причины и факторы риска сахарного диабета

Сахарный диабет первого типа

Сахарный диабет первого типа характеризуется абсолютным дефицитом собственного инсулина. Причина – аутоиммунное разрушение бета-клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Чаще заболевание возникает в детском возрасте (в 4-6 лет и 10-14 лет), но может появиться в любой период жизни.

На сегодняшний момент до конца неизвестны причины развития сахарного диабета у каждого отдельно взятого человека. При этом прививки, стресс, вирусные и бактериальные заболевания никогда не являются причиной сахарного диабета 1 типа, они лишь иногда совпадают по времени с моментом выявления диабета. Предрасположенность к аутоиммунным процессам может быть связана с генетикой, но не определена ей на 100%.

Сахарный диабет второго типа

Сахарный диабет 2 типа является ярким примером нарушения обмена веществ, а именно – нарушением усвоения углеводов (глюкозы). При сахарном диабете 2 типа выработка инсулина длительное время остается нормальной, но нарушается способность тканей транспортировать инсулин и глюкозу внутрь клеток, из-за чего развивается гипергликемия – повышение концентрации глюкозы в крови.

В отличие от сахарного диабета 1 типа, где первичен дефицит выработки инсулина, при втором типе диабета инсулина в крови достаточно. Иногда инсулин может синтезироваться избыточно, вследствие попытки организма решить проблему поломки «транспортного механизма», усиливая выработку проводника глюкозы.

Избыточная масса тела в сочетании с генетической предрасположенностью. Как правило, необходимо сочетание двух этих условий. При этом избыток веса может быть совсем небольшим, но располагаться преимущественно вокруг талии. Генетическая предрасположенность для каждого человека рассчитывается индивидуально, исходя из его собственных вариантов генов и наличия близких родственников с диабетом.

В 2017 году в США, Европе и в России было впервые введено понятие ремиссии и выздоровления от сахарного диабета 2 типа. Ранее считалось, что это невозможно. Сейчас врачи-исследователи всего мира признали, что в ряде случаев возможно полное излечение от диабета 2 типа. Путь к этому – нормализация массы тела.

В клинике ЕМС разработан индивидуальный подход к пациентам с сахарным диабетом и ожирением. На фоне медикаментозной нормализации сахара крови, проводятся занятия, направленные на коррекцию пищевой привычки совместно с диетологами и психологами.

В результате комплексного подхода нам удается достичь стабильного результата – нормализовать вес пациента и уровень сахара.

В Центре геномной медицины ЕМС проводится генетическое исследование на предрасположенность к сахарному диабету 2 типа. Часто заболевание развивается за счет генетически запрограммированного недостаточного синтеза инсулина в ответ на употребление высокоуглеводных продуктов. Знание своего риска позволяет начать профилактику еще до появления первых отклонений в анализах крови.

Для пациентов с ожирением важно знать их собственные биологические механизмы, которые могут влиять на пищевое поведение. В большинстве случаев генетическое исследование дает ответ на причину безуспешности многих диет и методик, что позволяет персонализировать подход для каждого нашего пациента.

LADA – аутоиммунный сахарный диабет

Для данной разновидности диабета характерна совокупная клиническая картина диабета 1 и 2 типов. Заболевание протекает в более медленной форме и на начальных этапах может проявляться симптомами диабета второго типа. Пациентам с подозрением на LADA необходима уточняющая диагностика и индивидуальное лечение, которое отличается от терапии сахарного диабета 2 типа.

MODY – диабет «молодых»

Это моногенная, наследственная форма диабета, которая обычно возникает в подростковом возрасте или в возрасте 20-40 лет. Пациенты с MODY обычно имеют семейную историю диабета практически в каждом поколении, то есть в таких семьях был диабет в юном возрасте у дедушки, мамы и у братьев и сестер.

Диагностика сахарного диабета

Основным методом диагностики сахарного диабета являются . Чаще всего определяется глюкоза в венозной крови. В некоторых случаях для уточнения диагноза врач может назначить проведение дополнительных тестов, например, пероральный глюкозотолерантный тест, непрерывное суточное мониторирование глюкозы в крови (датчик CGMS).

При подозрении на наследственную форму сахарного диабета в Центре геномной медицины ЕМС проводится молекулярно-генетическая диагностика, что позволяет установить точный диагноз и оценить прогноз для будущих детей в отношении данного заболевания. Также пациенты всегда могут пройти комплексный для понимания своей генетической предрасположенности, как к самому диабету, так и к его осложнениям (например, диабетическая катаракта).

Для людей с установленным диагнозом сахарного диабета особенно важно знать, какие существуют генетические риски в отношении других заболеваний, например, к болезням почек или сердца, ведь диабет может спровоцировать развитие многих из повышенных рисков. Благодаря генетической диагностике можно вовремя спланировать объем регулярных обследований и получить индивидуальные рекомендации по образу жизни и питанию.

Диагностика сахарного диабета в клиниках ЕМС проводится в кратчайшие сроки, согласно международным протоколам и под контролем врача-эндокринолога.

Лечение сахарного диабета в EMC

В EMC проводится комплексное лечение сахарного диабета, где в ведении пациентов всегда участвуют врачи различных специальностей. После постановки диагноза пациенту может быть назначена консультация следующих специалистов: эндокринолога , офтальмолога , кардиолога . Это необходимо по причине разной скорости развития заболевания и его . В первую очередь, сосудистых осложнений на почки и глаза. Кроме того, дополнительные консультации смежных специалистов являются международным стандартом оказания медицинской помощи при диагностированном диабете.

Современное лечение сахарного диабета никогда не обходится без коррекции образа жизни, что зачастую является самым сложным для пациентов с избыточной массой тела. Необходимо скорректировать тип питания, начать рекомендованные специалистом спортивные тренировки. Очень важную роль на этом этапе играет поддержка врачей: эндокринолога и терапевта, при необходимости – диетолога, кардиолога, психотерапевта и других специалистов. Без коррекции образа жизни эффективность терапии может быть снижена.

Лечение всегда предполагает инсулинотерапию и постоянный контроль уровня глюкозы в крови. По показаниям врач может назначить контроль с помощью глюкометра или непрерывное суточное мониторирование уровня глюкозы в течение нескольких дней. В последнем случае удается выяснить и проанализировать причины отклонений уровня глюкозы при различных факторах. Это особенно важно для пациентов с нестабильным уровнем глюкозы или частыми гипогликемиями, для беременных женщин с сахарным диабетом. Портативный (небольшого размера) прибор измеряет уровень глюкозы каждые пять минут в течение 7 дней, его ношение не влияет на привычную жизнедеятельность пациента (с ним можно купаться и заниматься спортом). Развернутые данные позволяют врачу получить результат реакции на терапию и при необходимости скорректировать лечение.

Медикаментозное лечение

Лечение также предполагает медикаментозную терапию сахароснижающими препаратами, которая всегда должна проходить под контролем врача.

Инсулин при сахарном диабете 2 типа назначается при истощении ресурсов бета-клеток поджелудочной железы. Это необходимая мера для предотвращения различных осложнений. В некоторых случаях инсулинотерапия назначается временно, на короткие периоды. Например, перед операцией или в периоды декомпенсации, когда уровень глюкозы по каким-либо причинам становится высоким. После прохождения «пика» человек снова возвращается к прежней регулярной медикаментозной терапии.

Лечение гестационного диабета главным образом состоит из коррекции рациона питания и образа жизни будущей мамы, а также строгого контроля уровня глюкозы. Только в некоторых случаях может быть назначена инсулинотерапия. Врачи и медицинские сестры ЕМС проводят обучение и осуществляют круглосуточную поддержку пациенток на инсулинотерапии.

Помпы и современные методы измерения глюкозы крови

Инсулиновые помпы дают больше возможностей для контроля диабета. Терапия с помощью помп позволяет вводить инсулин в дозах и режиме максимально приближенным к естественной работе здоровой поджелудочной железы. Контроль уровня глюкозы по-прежнему необходим, однако его частота снижается.

Помпы позволяют уменьшать дозы инсулина, количество инъекций и сокращать шаг дозирования, что крайне важно для детей и пациентов с высокой чувствительностью к инсулину. Инсулиновые помпы представляют собой прибор небольшого размера с резервуаром, заполненным инсулином, который закрепляется на тело пациента. Препарат из помп вводится безболезненно: инсулин подается через специальный микро-катетер. Обязательным условием является обучение пациента или родителей правилам подсчета доз инсулина, самоконтролю уровня глюкозы крови. Очень важна готовность пациента учиться управлять помпой и анализировать полученные результаты.

Лечение сахарного диабета в клинике EMC в Москве выполняется согласно международным протоколам под контролем опытных врачей из России, Германии, США.

Сахарный диабет 2 типа представляет собой хроническую патологию, преимущественно развивающуюся у людей с абдоминальным типом ожирения. Это коварное заболевание, на начальных этапах никак себя не проявляющее, позже без лечения может привести к катастрофическим осложнениям, которые могут повлечь наступление инвалидности человека и даже привести к смерти. Вылечить полностью эту патологию нельзя, но лечение сахарного диабета 2 типа проводить крайне необходимо, чтобы научится управлять болезнью.

Методы лечения:

1. Коррекция образа жизни (терапия диетой, физические нагрузки, влияние на стрессовые факторы).
2. Лекарственная терапия (сахароснижающие таблетки, инъекции инсулина).

Несмотря на то, что существует достаточное количество сахароснижающих препаратов в разных формах, уменьшать влияние изменения образа жизни как одного из направлений лечения СД 2 типа никак нельзя. Рассмотрим подробнее, как именно нужно скорректировать предрасполагающие к диабету факторы.

• плавание;
• пешая ходьба в умеренном темпе;
• езда на велосипеде;
• нетяжелая утренняя гимнастика и др.

Важно понять, что основным является не интенсивность нагрузки, а ее регулярность. Для коррекции диабета вовсе не нужны изнуряющие тренировки, но и сидячий образ жизни болезни не поможет, поэтому вместе с эндокринологом вам нужно выбрать свой темп, длительность нагрузки с учетом всех дополнительных факторов: возраста, индивидуальной переносимости нагрузки и наличия сопутствующей патологии.

Положительные эффекты от физических нагрузок:

• приводят к более быстрой утилизации глюкозы в ткани;
• улучшают метаболизм липопротеинов (увеличивая количество «хорошего» холестерина и уменьшая количество триглицеридов);
• снижают вязкость крови;
• стабилизируют работу миокарда;
• способствуют преодолеванию стрессов;
• снижают .

Однако существуют противопоказания к выполнению даже нетрудных упражнений.

• Глюкоза менее 5 ммоль/л;
• Глюкоза более 14 ммоль/л;
• Высокая степень гипертонии или гипертонический криз;
• Декомпенсация по другим сопутствующим заболеваниям.

Диетотерапия при сахарном диабете 2 типа

1. для лиц, имеющих ожирение, суточная калорийность не должна превышать 1800 ккал;
2. употреблять пищу нужно часто (4-6 раз в день) и дробно (малыми порциями), должен выработаться режим питания для сохранения относительно ровного уровня гликемии;
3. ограничить количество употребляемой соли до 3 г всего, т.е. с учетом соли, которая содержится в готовых продуктах (например, сыре, хлебе);
4. ограничить в рационе легкоусвояемые углеводы (мучные изделия, сахар в чистом виде, нектары и соки);
5. снизить употребление алкоголя до 30 граммов и менее в день;
6. увеличить количество потребляемой пищи, богатой клетчаткой (20-40 г в день);
7. суточное необходимое количество белка составляет 0,8-1 г/сут (исключение: патология почек );
8. сбалансированное по витамино-минеральному составу питание.

Медикаментозная терапия

Несмотря на то, что изменение образа жизни достоверно может повлиять на течение диабета 2 типа, мало кто из пациентов следует рекомендациям длительное время. Поэтому медикаментозное лечение диабета 2 типа прочно вошло в медицинскую практику.

По механизму действия препараты делятся на такие группы:

1. стимуляторы секреции инсулина (препараты сульфанилмочевины, глиниды);
2. те, что устраняют резистентность к инсулину (бигуаниды, тиазолидиндионы);
3. комбинированного (смешанного) действия (инкретиномиметики).

Для лечения используют группы препаратов:

• бигуаниды;
• производные сульфонилмочевины;
• тиазолидиндионы;
• прандиальные регуляторы;
• ингибиторы альфа-гликозидазы;
• инкретиномиметики;
• препараты инсулина.

Бигуаниды

Единственный представитель – метформин. В продаже это Сиофор или Глюкофаж.

Механизм действия

Лекарство данной группы направлено на снижение резинстентности организма к инсулину. Достигается это такими путями:

• уменьшается образование глюкозы из жиров, белков, а также в процессе расщепления гликогена печени;
• увеличивается «запасание» глюкозы печенью в виде гликогена;
• чувствительность рецепторов тканей к инсулину повышается;
• всасывание сахара в кровь уменьшается;
• увеличивает потребление глюкозы органами и тканями.

Побочные эффекты довольны часты у данной группы, и связаны все он с расстройством в пищеварительном тракте. Однако в течении 2 недель они проходят поэтому надо запастись терпением. Если побочные эффекты длятся слишком долго, стоит обратится к врачу для коррекции лечения. Итак, к основным побочным реакциям со стороны метформина относятся:

• метеоризм;
• тошнота;
• диарея;
• рвота;
• металлический послевкусие во рту.

Препараты сульфонилмочевины

К ним относятся такие препараты: глибенкламид, глюренорм, гликвидон.

Механизм действия

Связываются с рецепторами бета-клеток поджелудочной железы, стимулируя выделение инсулина.
Препараты назначают с самых малых дозировок, и в течение одной недели наращивают дозу до нужного уровня.

Основными побочными действия являются: риск гипогликемии, зуд, сыпь на коже, расстройства желудочно-кишечного тракта, токсичность для печени.

Глиниды

Эта группа представлена препаратами натеглинид и репаглинид.

Механизм действия

Увеличивает количество инсулина, выбрасываемого кровь за счет увеличения тока ионов кальция в клетки поджелудочной железы, что позволяет осуществлять контроль пострандиальной гликемии, т.е уровня глюкозы после еды.

Тиазолидиндионы (глитазоны)

Включают препараты росиглитазон и пиоглитазон.

Механизм действия

Лекарственные средства этой группы активирует рецепторы в мышечных и жировых клетках, повышая чувствительность их к инсулину тем самым способствуя скорейшей утилизации глюкозы в мышечную, жировую ткань и печень.

Необходимо отметить, что несмотря на их доказанную высокую эффективность, для их приема существует ряд противопоказаний:

• хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 3-4 степени по NYHA;
• увеличение печеночных трансаминаз в крови более чем в 3 раза;
• беременность;
• лактация.

Инкретиномиметики

Препарат данной группы – эксенатид.

Механизм действия

Происходит увеличение секреции инсулина под действием повышенного поступления глюкозы в кровь, при этом подавляется процесс секреция глюкагона и свободных жирных кислот. Кроме того, эвакуация пищи из желудка замедляется, и человек дольше испытывает чувство насыщения, поэтому эта группа относится по механизму действия к смешанному типу.
Основное побочное действие – тошнота, которая длится 1-2 недели от начала приема.

Ингибиторы α–глюкозидазы

Представлен единственный препаратом акарбоза. Является не основным в лечении диабета, однако достаточно эффективным и лишенным такого побочного действия, как гипогликемия за счет того, что он сам по себе не всасывается в кровь и не влияет на синтез инсулина.

Механизм действия

Лекарство данной группы конкурирует с углеводами, поступающими с едой, за связывание с ферментами пищеварительной системы, ответственными за их расщепление. Благодаря такому механизму, уменьшается скорость всасывания углеводов, поэтому нет риска резких скачков сахара после употребления пищи.

Инсулинотерапия

Инсулинотерапия не потеряла своей актуальности в лечении СД 2 типа, несмотря на широкий выбор таблетированных сахароснижающих препаратов.

Инсулинотерапию можно разделить по длительности:

• временная;
• постоянная;

по началу лечения:

• с начала установления диагноза;
• в результате прогрессирования заболевания (обычно через 5-10 лет);

Лечение диабета 2 типа: узнайте все, что нужно. Прочитайте, до нормы без голодания, приема вредных и дорогих лекарств, уколов больших доз инсулина. Вы сможете надежно защититься от осложнений на зрение, почки, ноги и другие системы организма, а также избавиться от гипертонии и отеков. Ниже описано, как совмещать народные средства и лекарства, чтобы привести в норму уровень глюкозы в крови, артериальное давление и холестерин, затормозить развитие атеросклероза в сосудах.

Лечение диабета 2 типа: подробная статья

Рассматриваются особенности лечения диабета у женщин и мужчин, а также у людей пожилого возраста. Узнайте всё, что нужно, о лекарственных травах, понижающих сахар, использовании перекиси водорода и пищевой соды. Рассказано также о хирургическом лечении диабета 2 типа. Однако упор делается на методы профилактики, позволяющие его избежать.

Можно успешно лечиться от диабета 2 типа, ожирения и гипертонии в домашних условиях, не обращаясь в государственные лечебные учреждения и дорогие частные клиники.

Прежде всего, нужно определиться, какого результата вы хотите достигнуть. Официальная медицина рекомендует следующие показатели:

• сахар утром натощак - ниже 7,2 ммоль/л;
• глюкоза в крови через 1 и 2 часа после еды - ниже 10,0 ммоль/л;
• - не выше 7,0-7,5%.

На самом деле, у людей с нормальным обменом глюкозы сахар в крови держится все время в пределах 3,8-5,5 ммоль/л. После еды он не поднимается выше 5,5 ммоль/л. Разве что если человек съедает более 200-300 граммов чистой глюкозы, но такого в реальной жизни не бывает. Посмотрите видео о том, как съедаемые белки, жиры и углеводы влияют на сахар в крови.

Гликированный гемоглобин HbA1C у здоровых худощавых людей - 4,6-5,4%. Больным диабетом 2 типа нужно стремиться держать свой сахар в пределах 4,0-5,5 ммоль/л непрерывно, 24 часа в сутки, а также гликированный гемоглобин не выше 5,4%. Только эти показатели надежно защищают от развития осложнений, гарантируют долгую жизнь без инвалидности.

Врач может сказать, что достигнуть показателей сахара, как у здоровых людей, невозможно без использования большого количества инсулина и сильнодействующих таблеток. Опасность в том, что уколы инсулина в больших дозах, а также прием вредных лекарств от диабета могут слишком понизить сахар. Это серьезное осложнение, которое называется гипогликемия. Оно вызывает различные симптомы - от раздражительности и сердцебиения до потери сознания, необратимого повреждения мозга или смерти. Чтобы избежать у диабетиков, доктора обычно стараются держать их уровень глюкозы повышенным "с запасом". Однако программа лечения нарушенного обмена глюкозы, описанная ниже, не использует высокие дозы инсулина, а также полностью исключает прием опасных таблеток. Поэтому риск гипогликемии почти нулевой.

Пошаговая схема лечения диабета 2 типа:

1. Перейдите на . Это основное средство, чтобы привести сахар в норму. Диета с ограничением калорийности и жиров не помогает. Наверно, вы в этом уже убедились. А если ограничить потребление углеводов - вам быстро станет лучше. Полностью исключите . Вместо них ешьте . Можете использовать .
2. Прочитайте и откажитесь от их приема. Начните принимать - лучше всего препарат или . Изучите также , чтобы определиться, нужны ли вам другие препараты в дополнение к метформину.
3. Вместе с метформином купите в аптеке штук 5-10 инсулиновых шприцев, а также стерильную жидкость, которая называется физиологический раствор. В течение первой недели лечения, сидя на новой диете и начав принимать метформин, вам нужно освоить . Во время простуды и других инфекционных заболеваний придется обязательно колоть немного инсулина. Следует заранее научиться делать это. Физиологический раствор вы будете использовать для тренировки вместо настоящего инсулина.
4. Здоровое питание, прием метформина и, возможно, еще других лекарств значительно снизит ваш сахар уже через несколько дней. Однако помните, что ваша цель - держать его стабильно в пределах 4,0-5,5 ммоль/л. Для этого могут понадобиться еще уколы инсулина в низких дозах. Если в этом есть необходимость, к диете и лекарствам через 2-3 недели после начала лечения. Продолжайте строго соблюдать диету и принимать таблетки.
5. Также нужна физическая активность. Лучше всего понижает сахар и доставляет много удовольствия расслабленный бег трусцой (ци-бег). Силовые тренировки помогают от возрастных заболеваний, но на уровень глюкозы в крови влияют слабо. Если не можете или не хотите бегать, займитесь хотя бы ходьбой не менее 2 часов в неделю. Как правило, чтобы довести сахар до нормы, достаточно использовать что-то одно - инсулин или бег трусцой. Однако во время простуды и других инфекционных заболеваний уколы инсулина нужны обязательно.

Насчет перехода на низкоуглеводную диету - существуют важные нюансы для больных длительным запущенным диабетом с показателями сахара 13-15 ммоль/л и выше, а также для людей, у которых уже развились осложнения на зрение или почки. Подробнее читайте .

Посмотрите видео о том, как больной диабетом 2 типа изменил свой образ жизни и вылечился без таблеток и инсулина.

В видео-ролике не сказано, что его герой перешел на низкоуглеводную диету. Но будьте уверены, что он это сделал. Потому что другого пути нет.

Проверьте свой глюкометр на точность. Если он окажется неточным, замените его на хорошую импортную модель. Измеряйте свой сахар несколько раз каждый день. Вы быстро убедитесь, что методика лечения, описанная выше, чудесно помогает. Не позже, чем через 3 дня после перехода на новое питание, ваш уровень глюкозы в крови пойдет вниз. Кроме диеты, нужно еще аккуратно использовать , физкультуру и инсулин, чтобы довести его до показателей здоровых людей. С высокой вероятностью, вы избавитесь от многих килограммов лишнего веса. Однако твердо обещать это нельзя. Но можно на 100% гарантировать: вы приведете свой сахар в норму, даже если не удастся значительно похудеть.

Способ лечения диабета 2 типа, который придумал , не требует голодать, принимать опасные дорогие таблетки, колоть инсулин в огромных дозах или много часов надрываться на спортивных тренировках. Исчезают гипертония, отеки и другие сопутствующие заболевания.

Рекомендации легко выполнять даже людям, загруженным работой и детьми, а тем более, пенсионерам. Сила воли не нужна, но требуется дисциплина и мотивация. Еще раз подчеркнем что нужно обязательно освоить . Когда организм борется с инфекцией, сахар в крови значительно повышается и без этих уколов обойтись нельзя. После небольшой тренировки вы сможете спокойно их делать без боли и страха.

Многие читатели этого сайта, страдающие диабетом 2 типа, задают вопросы о кетогенной диете LCHF. Вашему вниманию предлагается видео-ролик об этой популярной системе питания. Узнайте о ее преимуществах и недостатках. В видео-ролике Сергей Кущенко объясняет, чем кетогенная диета LCHF отличается от низкоуглеводного рациона для диабетиков, разработанного доктором Бернстайном. Разберитесь, насколько реально сбросить лишний вес с помощью диеты LCHF. Узнайте об использовании кетогенного питания для лечения онкологических заболеваний.

Ошибки, которые совершают пациенты

Согласие жить с сахаром 6,0 и выше	При показателях сахара 6,0 и выше хронические осложнения диабета продолжают развиваться. Они могут внезапно проявиться, отнять у больного золотые пенсионные годы или испортить их тяжелыми недомоганиями.
Отсутствие мотивации соблюдать режим	Обдумайте, какие выгоды вы получите от хорошего контроля диабета. Запишите свои мысли, регулярно перечитывайте и обновляйте их. Прочитайте книги “Моложе с каждым годом” и “Возраст счастья”.
Послабления в диете, употребление запрещенных продуктов	Голодать не требуется, но нужно строго исключить запрещённые продукты. Вы зависимы от углеводов, как алкоголик от спиртного. Исключить их полностью легче, чем пытаться потреблять умеренно.
Игнорирование уколов инсулина во время инфекционных заболеваний	Во время инфекционных заболеваний обязательно нужно колоть инсулин. Иначе течение диабета может ухудшиться на всю оставшуюся жизнь после перенесенной короткой простуды или пищевого отравления.
Игнорирование проблемы высокого сахара в крови утром натощак	Привести в норму утренний сахар натощак труднее всего. Однако это можно и нужно сделать по методике, описанной . Узнайте подробнее об осложнениях диабета на почки, зрение и ноги, чтобы у вас было больше мотивации.
Уступки давлению со стороны врачей и родственников	Родственники и доктора часто дают неверные советы, оказывают давление на больных диабетом 2 типа. Они могут делать это по глупости или из корыстных побуждений. Ваш главный советчик - точный импортный глюкометр.
Попытки вылечиться от диабета раз и навсегда	Вылечить больного от диабета раз и навсегда могут обещать только шарлатаны. Нужно каждый день соблюдать режим, даже в случае ремиссии, иначе болезнь быстро вернется.

Современное лечение диабета 2 типа, основанное на , нормализует не только сахар в крови, но еще холестерин и артериальное давление. Поскольку обмен веществ приходит в норму, у человека прибавляется энергии и улучшается самочувствие. Сравните это с тем, что предлагает официальная медицина.

Сидя на низкокалорийной обезжиренной диете, приходится испытывать мучительный постоянный голод. Каждый месяц немало денег уходит на лекарства. Чтобы понизить сахар с помощью инсулина, приходится колоть лошадиные дозы. Главное, что всё это почти не помогает. Уровень глюкозы в крови держится высоким или неудержимо скачет вверх и вниз. Самочувствие плохое, уровень энергии - около ноля. Показатели артериального давления и холестерина в крови пугают. Неотвратимо приближается почечная недостаточность, ампутация ноги или слепота, если только диабетик раньше не умрет от инфаркта.

Программа лечения диабета, о которой вы узнали здесь, позволяет гарантированно защититься от осложнений, восстановить организм, даже набрать и поддерживать физическую форму, как у здоровых молодых людей. Это обещание похоже на сказку, но вам не требуется ничего принимать на веру. Нужен лишь точный импортный глюкометр и хороший запас тест-полосок к нему.

Какие народные средства понижают сахар в крови?

Народные средства понижают сахар в крови ничуть не лучше, чем питье чистой воды или чая. Для лечения диабета 2 типа нужно перейти на . Здоровое питание дополняют приемом , уколами инсулина и физической активностью. От сборников рецептов бабушек и целителей нужно держаться подальше. Пока диабетики теряют время на попытки лечение народными средствами, у них развиваются тяжелые и даже смертельные хронические осложнения.

Читайте о препаратах инсулина продленного действия:

Можете ли посоветовать лекарственные травы, чтобы вылечиться от диабета 2 типа?

Вылечиться от диабета 2 типа раз и навсегда на сегодняшний день невозможно. Такие обещания дают только шарлатаны. Чтобы держать сахар в крови и защититься от осложнений, нужно ежедневно соблюдать режим. Он включает диету, прием таблеток, уколы инсулина и физическую активность. Черника, подорожник, лавровый лист и любые другие лекарственные травы помогают ничуть не лучше, чем питье чистой воды или чая.

В чем состоит лечение ног при диабете? Меня беспокоят незаживающие раны, а также отеки.

Нужно привести сахар в норму, как у здоровых людей, используя программу лечения диабета, описанную на этой странице. Другого способа, чтобы надежно защититься от проблем с ногами, не существует. Не надейтесь на какие-то волшебные таблетки, мази или уколы. Изучите правила ухода за ногами при диабете и выполняйте их. Узнайте действенные способы профилактики гангрены и ампутации. Ни в коем случае не удаляйте мозоли на стопах сами и не разрешайте кому-то делать это. Удаление мозолей - это первый шаг к ампутации. Не делайте его.

Переход на уменьшит отеки или даже устранит их полностью. Дело в том, что инсулин - это гормон, вызывающий задержку жидкости в организме. Когда уровень инсулина в крови приходит в норму, лишняя жидкость уходит, а с ней и отеки. А вот незаживающие раны, язвы на ногах - это серьезно. Если вы понимаете, что нужно обратиться к врачу, - сделайте это побыстрее, не тяните время. Промедление может закончиться ампутацией.

Какие особенности лечения диабета 2 типа у женщин?

Метод лечения диабета 2 типа, описанный на этой странице, одинаково хорошо помогает женщинам и мужчинам. Женщины больше внимания уделяют своему здоровью, чем мужчины. Они составляют около 80% аудитории сайта. Сахар в крови, а также артериальное давление может повыситься с наступлением менопаузы. , а также лекарства и физическая активность легко приводят в норму эти показатели. Нормализация сахара в крови избавляет от молочницы. Потому что исчезают благоприятная среда для роста грибков.

Как вылечиться от мужской импотенции больному диабетом 2 типа?

Ослабление потенции при диабете 2 типа имеет две основные причины:

• Закупорка сосудов атеросклеротическими бляшками.
• Поражение нервов, которые контролируют процесс. Это одно из проявлений диабетической нейропатии.

При условии достижения хороших показателей сахара нервные волокна постепенно восстанавливаются. является обратимым осложнением. Это чудесная новость. Тем более, что нейропатия вызывает много серьезных проблем, а не только импотенцию. Однако избавиться от атеросклеротических бляшек, которые уже успели образоваться в сосудах, на сегодняшний день считается невозможным.

Вы можете попробовать таблетки Виагра, Левитра и Сиалис, если врач скажет, что у вас нет противопоказаний. Перечисленные таблетки действуют индивидуально на каждого человека. Сначала нужно испытать оригинальные препараты, которые продаются в аптеках. Лишь после этого можно заказывать недорогие индийские аналоги в интернете с целью сэкономить.

Поинтересуйтесь, какой у вас уровень тестостерона в крови. говорит, что повышение тестостерона до середины возрастной нормы улучшает результаты лечения диабета у мужчин. В этом вопросе главное - не перестараться. Норма тестостерона отличается в несколько раз для 16-летних подростков, мужчин среднего и пожилого возраста. Найдите грамотного уролога и посоветуйтесь с ним. Не вздумайте принимать тестостерон самостоятельно.

Не обязательно эякулировать каждый раз, когда вы занимаетесь сексом. Подробнее читайте, например, книгу автора Мантэк Чиа “Даосские секреты любви. Сексуальные секреты, которые следует знать каждому мужчине”. Пропускайте мимо ушей эзотерику, выполняйте упражнения.

Полезно ли больным диабетом 2 типа лечение в санатории?

Если в санатории кормят вредными продуктами, перегруженными углеводами, то пребывание там не принесёт пользы диабетику, а наоборот повредит. Проблема санаторно-курортного лечения в том, что по его окончании больные возвращаются домой, к работе и своим старым вредным привычкам. Чтобы перейти на новые методы контроля диабета 2 типа, полезно уйти в отпуск. Пока он длится, нужно научиться ежедневно соблюдать здоровый режим.

Заранее подготовьтесь к напряженным рабочим дням, когда у вас будут перегрузки и повышенный уровень стресса. Проводить такую подготовку нужно дома, в реальной жизни, а не в тепличных условиях санатория.

Читайте о профилактике и лечении осложнений:

Правда ли, что лечение в Израиле и Германии более эффективно, чем в странах СНГ?

В домашних условиях нужно заниматься ежедневным контролем сахара в крови. Для этого нет необходимости обращаться в дорогие клиники, а тем более, ехать в Германию или Израиль. Постарайтесь избежать знакомства с узкими специалистами, которые занимаются лечением осложнений диабета на почки, зрение, ноги и сердечно-сосудистую систему. Вряд ли лечение за границей окажется более эффективным, если у больного уже развились тяжелые осложнения. Точной информации по этому вопросу нет. В Москве, других городах РФ и стран СНГ хорошие хирурги, нефрологи и офтальмологи продолжают работать, несмотря на все трудности. Методы лечения диабета 2 типа, описанные выше, помогут вам избежать необходимости обращаться к их услугам.

Для цитирования: Аметов А.С. Современные методы терапии сахарного диабета 2 типа // РМЖ. 2008. №4. С. 170

По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения: «Сахарный диабет является проблемой всех возрастов и всех стран». В настоящее время сахарный диабет (СД) занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно–сосу­ди­стых и онкологических заболеваний, поэтому решение мно­гих вопросов, связанных с этим заболеванием, поставлено во многих странах мира на государственный, федеральный уровень .

Мо мнению Международного Экспертного Комитета по диагностике и классификации сахарного диабета (1997), сахарный диабет – группа метаболических на­ру­шений, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина, действия инсулина или сочетание обоих этих факторов.

Управление сахарным диабетом 2 типа

В настоящее время во всем мире накоплены до­ка­зательства того, что эффективный контроль диабета мо­жет свести до минимума или предотвратить многие из связанных с ним осложнений.

В отношении эффективного управления СД суще­ствуют убедительные доказательства, свидетель­ствую­щие, что улучшение гликемического контроля может значительно уменьшить риск развития как микро–, так и макроангиопатии.

Анализ 10–летнего исследования DCCT (Контроль за диабетом и его осложнениями) показал, что на каждый процент снижения гликированного гемоглобина риск развития микрососудистых осложнений (ретинопатии, не­фро­патии) снижался на 35%. Кроме того, результаты данного исследования четко продемонстрировали, что агрессивный контроль гликемии наряду с нормализацией показателей артериального давления значительно сни­жает риск развития ишемической болезни сердца, це­ре­бро­вас­ку­лярных заболеваний и периферической ангиопатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Исходя из этого, основной целью лечения болезни является как можно более полная компенсация нарушений углеводного обмена. Только применение комплексной и патогенетически обоснованной терапии, учитывающей хро­ническое течение заболевания, гетерогенность мета­бо­лических нарушений, прогрессирующее снижение мас­сы β–клеток, возраст больных и опасность гипо­гли­кемий, а также необходимость восстановления нарушенной секреции инсулина и достижение эффективного долгосрочного гликемического контроля позволит достичь этой цели.

На сегодняшний день вылечить сахарный диабет 2 типа невозможно, но им можно хорошо управлять и жить полноценной жизнью.

В программу управления сахарным диабетом 2 типа включают следующие способы решения главных задач:

Изменение образа жизни (диетотерапия, физические нагрузки, уменьшение стресса);

Медикаментозное лечение (пероральные сахароснижающие препараты, инкретиномиметики, инсулинотерапия).

Несмотря на многочисленные печатные работы по управлению сахарным диабетом 2 типа, изданные в по­следнее время, не все врачи владеют алгоритмом лечения этого тяжелого заболевания. В настоящее время разработано и опубликовано пересмотренное Со­гла­со­ванное Постановление Американской Диа­бе­ти­ческой Ассоциации (ADA) и Европейской Ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD), касающееся управ­ления гипергликемией при сахарном диабете 2 типа .

В таблице 1 представлены различные современные антидиабетические вмешательства, с учетом их эффективности, преимуществ и недостатков.

Цели терапии

Принципиально важным моментом являются объективные цифровые критерии компенсации сахарного диабета 2 типа. В 1999 году было опубликовано руководство по оказанию помощи больным сахарным диабетом 2 типа, в котором представлены критерии компенсации заболевания. Важно обратить особое внимание на необходимость более жесткого контроля не только углеводного обмена, но и липидного, а также показателей артериального давления через призму сосудистого риска, или риска развития фатальных сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа (табл. 2–4).

Выбор терапии и ее роль в лечении сахарного диабета 2 типа

Многочисленные исследования во всем мире сосредоточены на поиске эффективных средств лечения сахарного диабета. Однако не стоит забывать, что помимо ме­ди­ка­мен­тоз­ной терапии не менее важны и рекомендации по изменению образа жизни.

Основные принципы диетотерапии

Дробное сбалансированное питание 6 раз в сутки, небольшими порциями, в одно и тоже время, что способствует поддержанию веса в пределах нормы и предотвращает резкие постпрандиальные перепады уровней гликемии

При избыточной массе тела показана низкокалорийная диета (≤1800 ккал)

Ограничение простых, легкоусвояемых углеводов (сахар и продукты его содержащие, мед, фруктовые соки)

Увеличение потребления богатой клетчаткой пи­щи (от 20 до 40 г в сутки)

Ограничение употребления насыщенных жиров ‹<10%, полиненасыщенных ‹<10%; предпочтение следует отдавать мононенасыщенным жирам

Суточное количество белка в пище должно составлять 1,0–0,8 г/кг массы тела, при патологии почек это количество следует уменьшить (рис. 1)

Ограничение употребления соли до 3 г в сутки, из–за высокого риска развития артериальной гипертензии, нефропатии. Следует учитывать, что в суточном количестве неподсоленных продуктов уже содержится 1,5–2,0 г соли

Ограничение употребления алкоголя с учетом высокой калорийности и риска развития гипогликемии (<30 г в сутки)

Диета должна быть богата витаминами и содержать необходимое количество микроэлементов. В зимне–ве­сен­нее время рекомендуется прием таблетированных поливитаминов .

Физические нагрузки в лечении сахарного диабета 2 типа

Вид физической нагрузки, ее интенсивность, длительность и частота должны быть индивидуально подобраны для каждого пациента с учетом возраста, исходной физической активности, общего состояния пациента, наличием ослож­нений диабета и сопутствующих заболеваний (рис. 2).

Важно отметить, что физические нагрузки не только по­ло­жительно влияют на показатели гликемии, способствуя утилизации глюкозы (причем этот эффект сохраняется еще в те­че­ние нескольких часов после окончания физических упражнений), но и улучшают липидный обмен (снижают уровень ­три­глицеридов, способствующих развитию микроангиопатии, и повышают уровень липопротеидов высокой плотности, препятствующих развитию атеросклероза), а также положительно влияют на свертывающую систему крови (повышают фибринолитическую ак­тив­ность и снижают вязкость крови, агрегацию тромбоцитов и уровень фибриногена).

Помимо этого, физические упражнения благотворно влияют на сердечно–сосудистую систему: повышают эф­фек­тив­ность сердечного выброса, способствуют электрической стабильности миокарда, снижают по­треб­ление кислорода сердечной мышцей, снижают и ста­билизируют артериальное давление, улучшают кровообращение в мышцах.

Не менее важно, что физические нагрузки вызывают по­ло­жительные эмоции и помогают противостоять стрессовым ситуациям, приводят к благоприятным гормональным изме­не­ни­ям: снижают уровень гормонов стресса, по­вышают уровень «гормонов удовольствия» (эндорфинов) и тесто­сте­рона и, самое главное, приводят к снижению ин­су­линорезис­тент­но­сти и гиперинсулинемии.

Следует помнить, что физические нагрузки снижают сахар крови, если исходный уровень гликемии меньше 14 ммоль/л. При уровне глюкозы крови выше 14 ммоль/л физические упражнения противопоказаны, так как они вызывают не сни­жение, а повышение сахара кро­ви и усиливают кетогенез. Также физические нагрузки противопоказаны при уровне гликемии ниже 5,0 ммоль/л. Поэтому перед, во время и после занятий не­обходимо контролировать уровень сахара крови, а при наличии сопутствующих сердечно–сосудистых заболе­ва­ний еще и артериальное давление (АД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС) .

Медикаментозное управление сахарным диабетом 2 типа

В Согласованном Постановлении Американской Диа­бе­тической Ассоциации и Европейской Ассоциации по изучению диабета было подчеркнуто, что в «общем» гликированный ге­мо­глобин, равный 7%, является той точкой отсчета, на ос­но­вании которой принимаются те или иные решения. Однако если говорить не об общих, а об индивидуальных целях, то в этом слу­чае гликозилированный ге­мо­глобин должен быть мак­си­маль­но близким к 6%. Та­ким образом, Согласованное Постанов­ле­ние указало, что HbA1c≥7%, должен рассматриваться как указание к действиям, направленным на изменение терапии.

В этой связи было отмечено, что положительный эф­фект программы изменения образа жизни, в первую очередь направленной на снижение веса и повышение физической активности может отмечаться достаточно быстро, еще до того, как будет зафиксировано существенное снижение массы тела. Однако ограниченный долгосрочный эффект применительно к снижению уровня гликемии на длительной основе, диктует необходимость назначения медикаментозной терапии у большинства пациентов. Бы­ло также подчеркнуто, что выбор целей лечения и медикаментов, которые необходимо использовать для их достижения, должны быть индивидуальны для каждого пациента, балансируя между потенциальным снижением гликированного гемоглобина и долгосрочным положительным влиянием на риск развития осложнений с побочными эф­фектами, переносимостью препарата и стоимостью лечения.

По мнению экспертов, принимавших участие в разработке Согласованного Постановления, в связи с тем, что изменения образа жизни не позволяют удерживать метаболический контроль в течение длительного времени, на первом этапе одномоментно должен назначаться метформин, практически на этапе установления диагноза. По их мнению, метформин рекомендуется на начальных этапах фармакологического лечения, в случае отсутствия специальных противопоказаний, в связи с его влиянием на уровень гликемии, отсутствия прибавки веса и/или гипогликемии, обычно при низком уров­не побочных эффектов, хорошей переносимостью и относительно низкой стоимостью (схема 1) .

Бигуаниды

Следует отметить, что в лечении СД 2 типа бигуа­ни­ды начали применяться более 50 лет назад. Однако, в свя­зи с частыми случаями возникновения лактат–аци­до­за при приеме фенформина и буформина, производные гуанидина практически были исключены из терапии больных диабетом. Известно, что частота развития данного осложнения у разных препаратов неодинакова. Един­ственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, является метформин.

Сахароснижающее действие метформина обусловлено несколькими механизмами действия, не связанными с секрецией инсулина β–клетками. Во–первых, метформин в присутствии инсулина подавляет продукцию глюкозы печенью за счет повышения чувствительности гепатоцитов к инсулину, сни­жения глюконеогенеза, активизации обмена лактата, по­вы­шения синтеза гликогена и снижения гликогенолиза. Во–вто­рых, уменьшает инсулинорезистентность на уровне пе­ри­ферических тканей (жировой и мышечной) и печени за счет уси­ления и потенцирования действия инсулина, повышения сродства рецепторов к инсулину, восстановления нарушенных пострецепторных звеньев передачи сигнала, увеличения числа рецепторов к инсулину в клетках мишенях. В–третьих, метформин повышает утилизацию глюкозы в ре­зультате анаэробного гликолиза. В–четвертых, метформин несколько замедляет абсорбцию глюкозы в кишечнике, что в свою очередь приводит к сглаживанию постпрандиальных пиков гликемии. Возможно, это объясняется уменьшением скорости опо­рож­нения же­лудка и моторики тонкой кишки. В–пятых, при приеме метформина происходит увеличение анаэробной утилизации глюкозы в кишечнике. Таким образом, с учетом перечисленных основных механизмов действия данного препарата правильнее говорить не об истинно гипогликемизирующем (сахароснижающем), а о антигипергликемическом, препятствующем повышению сахара крови, влиянии.

В экспериментальных и клинических исследованиях было показано, что метформин оказывает благоприятное действие на липидный спектр и на свертывающую систему крови. Он снижает концентрацию триглицеридов в плазме в среднем на 10–20%. Достоверное снижение концентрации общего холестерина и холестерина ЛПНП, вероятно, происходит благодаря уменьшению их биосинтеза в кишечнике и печени. Метформин уменьшает концентрации хиломикронов и остатков хиломикронов после еды и несколько повышает концентрации холестерина ЛПВП .

Препарат усиливает процессы фибринолиза, вследствие чего уменьшается риск тромбообразования и сосудистых осложнений диабета.

Помимо этого, метформин обладает слабым анорексигенным действием.

Исследование BIGRO (BIGyanides and Prevention of the Risk of Obesity) продемонстрировало, что применение метформина у 324 больных с абдоминальным ожиреним сопровождалось более выраженным по сравнению с плацебо снижением массы тела, инсулина плазмы, общего холестерина и показателей фибринолиза.

В целом, у большинства пациентов переносимость препарата хорошая. Среди побочных эффектов действия метформина следует отметить диарею и другие явления со стороны желудочно–кишечного тракта (металлический привкус во рту, анорексия, тошнота, рвота), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20% больных, а за­тем самостоятельно проходят в течение нескольких дней. По всей видимости, эти расстройства связаны с влиянием метформина на замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике. Накапливаясь в ЖКТ, углеводы вызывают процессы брожения, метеоризм, что может создавать некоторые неудобства для пациента. Пре­дотвра­ще­ние или уменьшение отрицательного влияния препарата на ЖКТ обеспечивается назначением минимальных доз препарата с постепенной титрацией с интервалом в не­сколько дней.

Было рекомендовано начинать терапию метформином с низких доз – 500 мг, принимаемых 1 или 2 раза в сутки вместе с приемом пищи (завтрак и/или ужин). Через 5–7 дней, если не отмечены побочные эффекты со стороны желудочно–ки­шеч­но­го тракта, доза метформина может быть увеличена до 850 мг или 1000 мг после завтрака и после ужина. Если в ответ на увеличение дозы развиваются побочные эффекты, то доза снижается до первоначальной, с последующими попытками увеличить дозу позднее.

Было отмечено, что максимально эффективная доза метформина обычно составляет 850 мг два раза в сутки, с умеренно более высокой эффективностью при повышении дозы до 3000 мг. Однако побочные эффекты могут ограничивать использование более высоких доз (табл. 5).

В целом, отдавая должное внимание представленному Согласованному Постановлению, необходимо отметить, что несмотря на наличие приверженцев метформина и в нашей стране, и за рубежом, существует и другая точка зрения, свидетельствующая о необходимости учитывать, что дефекты секреции инсулина играют важную роль в развитии и прогрессировании сахарного диабета 2 типа, а, следовательно, роль других препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа должна быть оценена должным образом.

Препараты сульфонилмочевины

Основной механизм действия препаратов сульфонилмочевины (СМ) заключается в стимуляции секреции инсулина. Препараты СМ воздействуют на β–клетки поджелудочной железы, в частности, связываясь и закрывая К–АТФ–за­ви­си­мые каналы клеточной мембраны. В результате этого происходит деполяризация клеточной мембраны, открытие Са2+ каналов, приток Са2+ и экзоцитоз инсулина из гранул.

Важно отметить, что АТФ–зависимые К+–каналы находятся не только в поджелудочной железе, но и в миокарде, гладкой мускулатуре, нейронах и клетках эпителия. Поэтому, чрезвычайно важной характеристикой для препаратов СМ является специфичность связывания с рецепторами, расположенными именно на по­верх­ности β–клеток поджелудочной же­лезы. Экстра­пан­креатические эффекты препаратов СМ убедительно не доказаны, скорее всего, они связаны с уменьшением глюкозотоксичности благодаря стимуляции инсулина.

Лечение препаратами СМ, как правило, начинают с максимально низких доз, при необходимости постепенно увеличивая один раз в 5–7 дней до получения желаемого уровня гликемии. Пациентам с выраженной глюкозотоксичностью лечение можно сразу начинать с максимальной дозы, в дальнейшем, при необходимости, снижая ее по мере уменьшения уровня глюкозы крови (табл. 6).

К побочным эффектам препаратов СМ относятся гипогликемия, прибавка массы тела, кожная сыпь, зуд, желудочно–кишечные расстройства, нарушения состава крови, гипонатриемия, гепатотоксичность.

Тиазолидиндионы (глитазоны)

Препараты этой группы принадлежат к новому классу пероральных сахароснижающих агентов, действующих на уровне рецепторов, активируемых пролиферацией пероксисом (PPAR). Эти рецепторы находятся в основном в ядрах клеток жировой и мышечной ткани. PPAR–γ активация повышает чувствительность к инсулину через увеличение экспрессии многочисленных генов, кодирующих протеины, отвечающие за метаболизм глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК). В результате чего улучшается чувствительность к инсулину на уровне печени, мышечной и жировой ткани.

Тиазолидиндионы снижают инсулинорезистентность за счет увеличения количества транспортеров глюкозы (ГЛЮТ–1, ГЛЮТ–4) и улучшения условий утилизации глюкозы тканями, снижения уровня СЖК и триглицеридов в крови, усиление инсулинового пептида, подавления продукции глюкозы печенью, снижения фактора некроза опухоли и ремоделирования жировой ткани.

В России зарегистрированы и разрешены к клиническому применению 2 препарата из группы глитазонов: росиглитазон и пиоглитазон (табл. 7).

Тиазолидиндионы противопоказаны пациентам с сахарным диабетом 2 типа и сердечной недостаточностью III–IV класса по NYHA, при повышении печеночных трансаминаз › 3 раза выше верхней границы нормы, при беременности и лактации.

Результаты международных исследований показывают, что глитазоны эффективны для лечения сахарного диабета 2 типа. Применение росиглитазона в дозе 4 и 8 мг в сутки сопровождалось статистически достоверным снижением как уровня гликемии натощак на 0,9–2,1 ммоль/л и на 2–3 ммоль/л соответственно, так и постпрандиально, гликированный гемоглобин уменьшался на 0,3% и 0,6–0,7% соответственно . Помимо этого, было продемонстрировано, что при лечении тиазолидиндионами случаи сердечной недостаточности встречаются с той же частотой, что и в группе плацебо (‹1%), в комбинации с инсулинотерапией – 1–3%, тогда как при проведении только терапии инсулином – 1% .

Прандиальные регуляторы (глиниды)

Прандиальные регуляторы – короткодействующие препараты, реализующие свои сахароснижающие свойства путем острой стимуляции секреции инсулина, что позволяет эффективно контролировать уровень гликемии после еды.

Механизм действия препаратов данной группы заключается в закрытии АТФ– чувствительных К+ каналов в клетках поджелудочной железы, что способствует деполяризации и открытию Са2+ каналов, в связи с чем увеличивается поступление кальция в β–клетки, что, в свою очередь, приводит к секреции инсулина.

Важно отметить, что действие глинидов на АТФ–чув­стви­тель­ные К+ каналы в β–клетке сопоставимо по силе действия с препаратами СМ, но реализуют данный эффект эти две группы препаратов через различные места связывания на поверхности β–клетки.

В нашей стране зарегистрированы два препарата этой группы: репаглинид и натеглинид (табл. 8).

Ингибиторы α–глюкозидазы

К этой группе препаратов относятся средства, которые конкурируют с пищевыми углеводами за связывающие центры ферментов желудочно–кишечного тракта, участвующих в расщеплении и всасывании углеводов, то есть являются конкурентными ингибиторами.

В нашей стране зарегистрирован только один препарат из этой группы – акарбоза.

Под действием акарбозы количество поглощаемых углеводов не уменьшается, но их всасывание значительно замедляется, тем самым надежно предотвращая резкое повышение сахара крови после еды. При этом сам препарат практически не расщепляется и не всасывается в кровь.

Акарбоза не стимулирует секрецию инсулина из β–клеток поджелудочной железы, поэтому не приводит к гиперинсулинемии, не вызывает гипогликемии. За­мед­ление всасывания глюкозы в кровь под влиянием данного препарата облегчает функционирование поджелудочной железы и предохраняет ее от перенапряжения и истощения. Доказано, что акарбоза уменьшает инсулинорезистентность. При длительном применении приводит к выравниванию суточной гликемической кривой, снижению среднесуточного уровня гликемии, уменьшению уровня гликемии натощак, а также к снижению и нормализации уровня гликированного гемоглобина, что способствует профилактике поздних осложнений сахарного диабета . Лечение акарбозой начинают с 50 мг во время ужина, постепенно увеличивая дозу до 300 мг в сутки (по 100 мг 3 раза в день).

И, наконец, следует отметить результаты применения акарбозы с целью профилактики сахарного диабета 2 типа – Stop NIDDM. В рамках этого исследования было продемонстрировано, что применение акарбозы у па­ци­ентов с нарушенной толерантностью к глюкозе позволило снизить риск развития сахарного диабета 2 типа на 37% .

Инкретиномиметики (агонисты рецепторов глюкагоно–подобного полипептида–1)

Первый инкретиномиметик, утвержденный US FDA для лечения больных сахарным диабетом 2 типа, является эксенатид (BYETTA). Механизм действия этого препарата тесно связан с основными биологическими эффектами гормонов желудочно–кишечного тракта – инкретинами. Известно, что прием пищи стимулирует образование многих гормонов желудочно–ки­шеч­ного тракта, вовлеченных в регуляцию секреции желудочного сока, панкреатических ферментов, вызывает сокращение желчного пузыря и обеспечивает всасывание нутриентов (рис. 3).

Наиболее популярным и наиболее изученным в настоящее время является глюкагоно–подобный полипептид–1 (ГПП–1). ГПП–1 продуцируется энтеро–эндо­крин­ными L–клетками тонкого кишечника, и регуляция его секреции из эндокринных клеток ЖКТ осуществляется с помощью нескольких внутриклеточных сигналов, включая протеин киназу А, протеин киназу С и кальций. Мно­го­численные экспериментальные работы продемонстрировали, что секреция ГПП–1 контролируется нутриентами, а так­же нервными и эндокринными сигналами. В исследованиях Kieffer T.Y., 1999, Drucker D.J., 1998, Massimo S.P., 1998, было показано, что ГПП–1 секретируется в ответ на прием смешанной пищи и та­ких отдельных составляющих, как глюкоза, жирные кис­лоты и пищевые волокна. Так, пероральный прием глюкозы у человека приводил к двухфазному увеличению ГПП–1 в плазме, тогда как внутривенные инфузии глюкозы име-ли минимальный эффект . Период полужизни циркулирующего, био­логически активного ГПП–1 меньше, чем 2 минуты. Та­кой ко­рот­кий период полужизни ГПП–1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидилпептидаза IV (ДПП–IV). Учитывая роль желудочно–кишечных гормонов в регуляции углеводного обмена предложены два новых класса препаратов: инкретиномиметики и ингибиторы ДПП–IV.

Под действием эксенатида происходит глюкозозависимое усиление секреции инсулина, восстановление первой фазы секреции инсулина, подавление секреции глюкагона и СЖК, замедление опорожнения желудка и уменьшение потребления пищи .

В различных международных исследованиях было продемонстрировано, что эффекты эксенатида независимы от длительности и степени тяжести сахарного диабета 2 типа .

Стартовая доза эксенатида 5 мкг два раза в сутки в течение 60 минут перед завтраком и перед ужином. Через 1 месяц от начала терапии дозу можно увеличить до 10 мкг два раза в сутки.

Основным побочным явлением является тошнота лег­кой или умеренной степени тяжести, проходящая через 1–2 недели.

Таким образом, этот принципиально новый класс препаратов показан для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа как дополнительная терапия к метформину, производным сульфонилмочевины или их комбинации для улучшения гликемического контроля.

Ингибитор дипептидилпептидазы–IV

В прошлом году на мировом фармацевтическом рынке появился новый класс пероральных препаратов для лечения сахарного диабета 2 типа – ингибитор ДПП–IV. Первым и единственным представителем данного класса, рекомендованным FDA, является ситаглиптин. Механизм действие этого препарата, также как и действие эксенатида, тесно связан с основными биологическими эффектами гормонов желудочно–ки­шеч­ного тракта. Ситаглиптин является мощным, пол­ностью об­ра­тимым ингибитором фермента ДПП–4, тем самым приводящим к повышению уровня активных форм ин­кре­тинов. Дей­ствие ситаглиптина состоит в усилении глюкозозависимого инсулинового ответа и одновременное подавление глюкозозависимой секреции глюкагона на фоне повышения уровня глюкозы крови. По результатам проведенных многочисленных международных исследований ситаглиптина получены следующие данные:

Значительное и стабильное снижение уровней глюкозы плазмы натощак;

Значительное снижение колебаний уровней глюкозы плазмы после приема пищи;

Значительное снижение уровня гликированного гемоглобина;

Улучшение функции b–клеток.

Частота гипогликемии в проведенных исследованиях была низкой и равной той, которая наблюдалась при приеме плацебо. Ситаглиптин не влияет на массу тела, что также важно при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Данный препарат имеет большую продолжительность действия, поэтому принимается 1 раз в сутки.

Инсулинотерапия

Несмотря на большой выбор на фармацевтическом рынке различных групп пероральных сахароснижающих препаратов, которые модулируют различные патофизиологические аспекты сахарного диабета 2 типа, редко удается добиться и поддерживать длительное время целевые значения гликемии. Исследование, проводившееся в рамках UKPDS, подтвердило, что ранее присоединение инсулинотерапии к терапии пероральными сахароснижающими препаратами может безопасно поддерживать HbA1c близко к 7% в первые 6 лет после установления диагноза. Таким образом, переход на инсулинотерапию при сахарном диабете 2 типа с целью компенсации функции β–клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля гликемии .

Эксперты, принимавшие участие в Согласованном По­становлении Американской Диабетической Ассо­циа­ции и Европейской Ассоциации по изучению диабета, предлагают следующую схему инициации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа (схема 2) .

Таким образом, инсулинотерапия показана при неэффективности диеты и максимальных доз сахароснижающих препаратов (HbA1c›>7,5%, гликемия натощак >8,0 ммоль/л при ИМТ<25 кг/м2), при наличии кетоацидоза, временный перевод на инсулинотерапию показан при оперативном вмешательстве.

Современные виды инсулинов представлены в таблице 9 .

Комбинированная терапия

Многим пациентам с сахарным диабетом 2 типа для достижения и поддержания в течение длительного времени целевых значений гликемии монотерапии обычно бывает недостаточно.

Исследование UKPDS продемонстрировало прогрессивное течение СД 2 типа. Известно, что функция β–клеток ухудшается со скоростью примерно 5% в год от момента установления диагноза. Этим объясняется снижение эффективности монотерапии, выявленным при оценке количества пациентов, имевших уровень гликированного гемоглобина менее 7% через 3,6 и 9 лет от начала наблюдения. Таким образом, с целью сохранения контроля гликемии и предупреждения развития осложнений диабета необходимо постоянное усиление сахароснижающей терапии . Поэтому, применение комбинированной терапии на ранних и последующих этапах заболевания считается вполне оправданным. Сле­дует отметить, наиболее предпо­чти­тель­ны­ми явля­ют­ся комбинации пероральных сахароснижающих препаратов, воздействующих на оба патофизиологических дефекта сахарного диабета 2 типа (например, метформин в сочетании с сульфонилмочевиной, сульфонилмочевина в комбинации с эксенатидом). Наиболее эффективной комбинацией является инсулин в со­че­тании с метформином. Важно отметить, что комбини­ро­ван­ная те­рапия инсулина и тиазолидиндионов в настоящее вре­мя в странах Евросоюза не утверждена.

Немаловажную роль при лечении пациентов играет степень выполнения рекомендаций, предписанных врачом (комплаентность). Очевидно, что чем больше количество препаратов, тем комплаентность ниже. В связи с этим фармацевтическими компаниями разработаны фиксированные комбинированные препараты. Такая терапия обеспечивает максимальную эффективность в достижении почти нормального гликемического контроля: имеется возможность снизить до минимума побочные действия компонентов комбинации за счет низкой дозировки. Все это приводит к улучшению качества жиз­ни больных и повышает приверженность к лечению.

Заключение

В заключение еще раз хотелось бы отметить важность достижения и поддержания в течение длительного времени целевых значений гликемии. Большинству пациентов на первом этапе одномоментно с рекомендациями по питанию и режиму физических нагрузок должен назначаться метформин, практически на этапе установления диагноза. При невозможности достижения или поддержания «околонормальных» значений гликемии с помощью одной группы препаратов показано назначение комбинированной терапии. С учетом результатов международных исследований рекомендуется более ранее назначение инсулинотерапии пациентам, не достигшим целевых значений гликемии с помощью пероральных сахароснижающих препаратов.

6. И.И.Дедов, М.В.Шестакова. Сахарный диабет; Москва 2003.
7. Miyazaki Y., Glass L., Triplitt C. et Al. Effect of rosiglitazone on glucose and non–esterified fatty acid metabolism in type II diabetic patients. Diabetologia, 2001, 44: 2210–2219.
8. Nesto R.W., Thiazolidinedione use, fluid retention and congestive heart failure: a consensus statement from the American heart association and American diabetes association. Diabetes care, 2004, 27: 256–263.
9. Polonsky K. Alternations in immunoreactive proinsulin and insulin clearance inducted by weight loss in NIDDM. Diabetes, 1994, 43: 871–877.
10. DAlessio D.A, Vahl T.P. Glucagon–like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004, 286: E882–E90.
11. Drucker DJ. Biological action and therapeutic potenctial of the glucagons–like peptides. Gastroenterology, 2002, 122: 531–544.
12. Egan J.M., Meneilly G.S., Elahi D. Effects of 1–mo bolus subcutaneous administration exentid–4 in type 2 diabetes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2003, 284: E1072–E1079.
13. Drucker DJ. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care, 2003, 26: 2929–2940.
14. Heine R.J., Van Gaal L.F., Johns D. et Al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimalli controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med, 2005, 143(8): 559–569.
15. Wright A. et Al. Sulfonilurea inadequacy: efficacy of addition of insulin over 6 years in patients with type 2 diabetes mellitus in U.K. prospective Diabetes Study (UKPDS 57). Diabetes Care, 2002, 25: 330–336.
16. UK Prospective Diabetes Study Group: UK Prospective Diabetes Study 16: overview of 6 years therapy of type II diabetes: a progressive disease. Diabetes, 1995, 44: 1249–1258.