Антагонисты допамина - это класс препаратов, которые используются для лечения различных нарушений посредством сокращения функций допамина. Некоторые заболевания, для лечения которых назначаются антагонисты допамина, включают шизофрению, наркотическую зависимость, головную боль при мигрени и другие психические нарушения. Назначение антагонистов допамина рассматривается отдельно в каждом индивидуальном случае, кроме того этот метод лечения может не быть одинаково эффективным для всех пациентов. Для обнаружения местонахождения проблемы и диагностирования нарушения, которое может потребовать применения антагонистов допамина обычно необходимо тщательное медицинское обследование. Эти препараты связывают с множеством серьезных побочных эффектов, и пациентам необходимо предоставлять лечащему врачу все медицинские сведения о себе, чтобы гарантировать уверенность в том, что им можно принимать эти препараты.

Допамин - это химическое вещество в головном мозге, которое способно передавать сообщения между нервными клетками в головном мозге. Определенные нейроны поддаются стимулированию и высвобождают допамин, что может вызывать чувство эйфории. Приносящие удовольствие виды деятельности, такие, как употребление пищи, секс или применение наркотиков, непосредственно связаны с высвобождением допамина. Этот нейротрансмиттер ответственен за эмоциональную реакцию, физическую подвижность и различные уровни боли и удовольствия. Чрезмерная стимуляция вызывает высвобождение повышенного количества допамина, что может приводить к развитию различных психических и физических нарушений.

Основная цель антагонистов допамина - захватить допаминовые рецепторы раньше допамина во избежание дополнительной стимуляции. Слишком большое количество допамина может вызывать психопатическое поведение или аддиктивные привычки, и врачи зачастую стараются подавлять возникновение избытков этого химического вещества, не позволяя ему присоединяться ни к каким рецепторам. Вызывать избыточное высвобождение этого химического вещества могут определенные дефекты головного мозга у пациентов с шизофренией, и зачастую именно поэтому врачи используют антагонисты допамина при лечении этого заболевания.

Хотя кажется, что злоупотребление наркотиками вызывает чувство нирваны, которое часто заставляет зависимого хотеть продолжать использование наркотика, опасные эффекты, оказываемые на тело и ум, нередко вызывают серьезные опасения.

Головной мозг посылает противоречивые сигналы, высвобождая чрезвычайно высокие уровни допамина, и повторяющиеся положительный опыт заставляет наркомана хотеть испытывать возникающие при этом ощущения снова и снова. Большое количество проблем со здоровьем, связанных с наркотической зависимостью, требует внимания, однако первым делом, прежде чем начинать заниматься другим источниками этих проблем, необходимо сократить количество этого химического вещества. Применение антагонистов допамина требует тщательного наблюдения врача с целью обеспечения уверенности в том, что пациенты правильно отвечают на его прием.

Общие побочные эффекты могут включать головокружение, тошноту и другие легкие недомогания. В число более серьезных побочных эффектов, связанных с этими препаратами, входят поздняя дискинезия и паркинсонизм.

Поздняя дискинезия - это редкий побочный эффект, который может влиять на непроизвольные функции тела. Болезнь Паркинсона характеризуется совсем небольшими количествами высвобождаемого допамина или его полным отсутствием, поэтому пациентам с этим заболеванием требуются прием агонистов допамина. Пациенты, у которых очень низкие уровни допамина, могут быть подвержены риску развития болезни Паркинсона.

Прокинетики - лекарственные препараты - стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта .

Группа прокинетиков

В отечественной гастроэнтерологической литературе отсутствует единый общепризнанный список прокинетиков. Разные гастроэнтерологи по-разному очерчивают круг лекарств-прокинетиков. Многие из прокинетиков также могут быть включены в состав других групп (противорвотные, противодиарейные и даже антибиотики). В «теоретическом» (научном) плане анализа группы прокинетиков важно, что на российском рынке присутствует лишь меньшая часть существующих в мире прокинетиков. Однако для практической медицины это не имеет значения. Не зарегистрированные сегодня в России прокинетики либо запрещены (например, FDA в США), либо не обладают преимуществами перед разрешенными. Для российского пациента интерес представляют только два типа прокинетиков: с действующим веществом домперидон (мотилиум, мотилак и др.) и с действующим веществом итоприд (ганатон и итомед), а также тримебутин , миотропный спазмолитик , относимый часто к прокинетикам (Алексеева Е.В. и др.).

Распространенный ранее прокинетик (церукал, реглан и др.) считается устаревшим из-за большого числа побочных эффектов. Близкий по фармацевтическим свойствам к метоклопрамиду бромоприд (бимарал) по тем же причинам уже несколько лет в РФ не продается (в США запрещён). Считавшийся ранее перспективным цизаприд (координакс и др.) в 2000 году запрещен и в США, и в РФ.

Другие группы препаратов: агонисты 5-НТ1-рецепторов (буспирон , суматриптан), улучшающие аккомодацию желудка после приёма пищи, мотилиноподобный пептид грелин (агонист грелиновых рецепторов), аналог гонадотропин-рилизинг гормона леупролид, агонисты каппа-рецепторов (федотоцин , азимадолин), снижающие висцеральную чувствительность, и другие находятся на стадии клинического изучения (Ивашкин В.Т. и др.), агонист 5-HT 1 и 5-HT 4 и антагонист 5-HT 2 рецепторов цинитаприд , имеющий регистрацию в Испании, но не имеющий в России и США.

К перспективным и экспериментальным прокинетикам, но не имеющим пока регистрацию в России, США и Евросоюзе можно отнести:

• антагонист мускариновых М1 и М2 рецепторов, а также ингибитор ацетилхолинэстеразы акотиамид (Маев И.В. и др.)
• агонисты ГАМК B -рецепторов (англ. GABA B R) арбаклофен и лезогаберан (Шептулин А.А.)
• антагонист метаботропного рецептора глутамата-5 (mGluR 5) мавоглурант (Шептулин А.А.)
• антагонист рецепторов холецистокинина (CCK-A-рецепторов) локсиглумид (Шептулин А.А. и др. , Титгат Г.).

Торговые наименования прокинетиков

Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов

Антагонисты дофаминовых рецепторов, блокируют D 2 –дофаминовые рецепторы и, тем самым, оказывают стимулирующее моторную функцию желудка и противорвотное действия.

К антагонистам D 2 –дофаминовых рецепторов относятся: метоклопрамид, бромоприд, домперидон, диметпрамид. Также антагонистом D 2 –дофаминовых рецепторов является итоприд, но он, кроме того, является ингибитором ацелинхолина и, поэтому, часто в группе антагонистов дофаминовых рецепторов не рассматривается.

Широко известные прокинетики церукал и реглан (активное вещество метоклопрамид), менее известный бимарал (бромоприд) относятся к прокинетикам первого поколения.

Домперидон является прокинетиком II поколения и он, в отличие от метоклопрамида (и бромоприда), не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает свойственных метоклопрамиду экстрапирамидальных расстройств: спазм лицевой мускулатуры, тризм, ритмическая протрузия языка, бульбарный тип речи, спазм экстраокулярных мышц, спастическая кривошея, опистотонус, мышечный гипертонус и т.п. Также, в отличие от метоклопрамида, домперидон не является причиной паркинсонизма: гиперкинеза, мышечной ригидности. При приёме домперидона встречаются реже и в меньшей степени выражены такие побочные эффекты метоклопрамида, как сонливость, утомляемость, усталость, слабость, головные боли, повышенная тревожность, растерянность, шум в ушах. Поэтому домперидон является более предпочтительным прокинетиком, чем метоклопрамид .

Прокинетики - антагонисты дофаминовых рецепторов применяются при терапии ГЭРБ, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, функциональной диспепсии, ахалазии пищевода, диабетического гастропареза, послеоперационных парезах кишечника, дискенизии желчевыводящих путей и метеоризме.

Прокинетики из этой группы также применяют при тошноте и рвоте по причине нарушения диеты, инфекционных заболеваний, раннего токсикоза беременных, болезней почек и печени, инфаркта миокарда, черепно-мозговой травмы, наркоза, лучевой терапии, в качестве профилактики рвоты перед эндоскопией и рентгеноконтрастными исследованиями. Антагонисты дофаминовых рецепторов не действуют на рвоту по причинам вестибулярного характера. По фармакологическому указателю прокинетики–антагонисты дофаминовых рецепторов относятся к группе «Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства». По АТХ - к группе A03FA «Стимуляторы моторики ЖКТ».

Нейролептики - антагонисты дофаминовых D2-рецепторов со свойствами прокинетиков

Некоторые нейролептики, в частности, сульпирид и левосульпирид , оказывают прокинетическое действие на органы пищеварительной системы, поэтому при рассмотрении гастроэнтерологических проблем их относят к прокинетикам, обладающим противорвотным эффектом, активирующим проксимальные отделы кишечника (Саблин О.А. , Riezzo G. et al.). Сульпирид в течение длительного времени широко используется в гастроэнтерологии в связи с выраженной прокинетической активностью, реализуемой за счет «регулирующего» влияния на центральную нервную систему. Являясь селективным антагонистом дофаминовых рецепторов, он обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании с некоторым стимулирующим и антидепрессивным действием (Маев И.В. и др.). По фармакологическому указателю сульпирид и левосульпирид относятся к группе «Нейролептики», по АТХ - к подгуппе «N05AL Бензамиды» группы «N05A Антипсихотические препараты ».

Агонисты ацетилхолина - стимуляторы перистальтики кишечника

Препараты этой группы чаще всего только частично относят к прокинетикам, хотя все они, обладают прокинетическими свойствами. В России из препаратов этой группы наиболее известен координакс. Однако его активное вещество, цизаприд, являясь холиномиметиком, может вызвать развитие синдрома удлиненного интервала Q-T и, как следствие, жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. Поэтому, хотя он и обладает наилучшими прокинетическими свойствами среди лекарств свой группы, цизаприд в настоящее время не рекомендуется для применения и имевшиеся разрешения на его использование отозваны. В ряде стран СНГ зарегистрирован близкий по механизму действия к цизаприду мозаприд . В отличие от цизаприда, мозаприд оказывает незначительное влияние на активность каналов калия, и, поэтому, имеет меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма.

К этой группе также относятся: М-холиномиметик отечественной разработки ацеклидин (был разрешён к применению в СССР), обратимые ингибиторы холинэстеразы (физиостигмин, дистигмина бромид, галантамин, неостигмина моносульфат, пиридостигмина бромид), тегасерод и прукалоприд .

Тегасерод и прукалоприд, являющиеся энтерокинетиками (прокинетиками, селективно воздействующими на кишечник), недавно в рамках АТХ перенесены из раздела «A03 Препараты для лечения функциональных расстройств ЖКТ » в раздел «A06 Слабительные »

Прокинетики - агонисты мотилиновых рецепторов

Гормон мотилин вырабатывается в желудке и двенадцатиперстной кишке , способствует повышению давления нижнего пищеводного сфинктера и повышает амплитуду перистальтики антральной части желудка, стимулируя его опорожнение. Эритромицин (а также другие макролиды: азитромицин , кларитромицин , атилмотин), взаимодействуют с рецепторами мотилина , имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса . Эритромицин может вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные таковым мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твердой пищи, эритромицин увеличивает скорость эвакуации из желудка при ряде патологических состояний, в частности при гастропарезе у диабетиков и больных с прогрессирующей системной склеродермией, сокращает время транзита кишечного содержимого в проксимальных отделах толстой кишки . Однако на моторику пищевода он практически не влияет и, поэтому, не применяется при лечении ГЭРБ (Маев И.В. и др.). Однако эритромицин при приеме в течение месяца и больше в два раза повышает риск смертности, ассоциированной с нарушением сердечной проводимости и, поэтому, не рассматривается, как перспективный прокинетик.

Профессиональные медицинские статьи, затрагивающие вопросы применения прокинетиков при лечении заболеваний ЖКТ: .

Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Функциональная диспепсия: эпидемиология, классификация, этиопатогенез, диагностика и лечение. - М.: ООО «СТ-Принт», 2015.- 40 с .

Шептулин А.А., Курбатова А.А., Баранов С.А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с ГЭРБ // РЖГГК. 2018. № 28(1). С. 71–77 .

На сайте в каталоге литературы имеется раздел «Прокинетики », содержащий ссылки на статьи, посвященные применению прокинетиков при лечении заболеваний органов ЖКТ.

Дофамин (aнг. Dopamine ) – биологический предшественник . Приносит удовольствие от процесса ожидания приятного события: подарка, встречи, награды, движения в сторону поставленной цели.

Дофамин является не просто гормоном «радости», а веществом мотивации, обещающее счастье.

При повышение дофамина, падает серотонин. Является антагонистом серотонина – гормона вырабатывающий при достижений чего-то. Если нету подтверждения успеха оба гормона понижаются - возникает разочарование

Как вырабатывается дофомин?

Дофамин - химический проводник, который способствует передаче сигналов по центральной нервной системе, от одних нейронов к другим. Воздействует на прилежащее ядро головного мозга – один из главных центров удовольствия.

Данный участок мозга взаимодействует с центрами, ответственными за эмоции и контроль над ними, а также за процесс памяти и запоминания, любопытства, мотивации. Агонисты стимулируют рецепторы дофамина в головном мозге и различные виды рецепторов (выборочно).

Достаточная выработка гормона дает энергию, силу достигать цели, иметь желания, узнавать новое, быть в движении. При этом сам процесс мотивации является удовольствием для человека. Низкий уровень провоцирует апатию .

Такой нейромедиатор может вырабатываться в мозге животных, а также мозговыми веществами надпочечников, почек. Согласно результатам нейробиологических исследований, дофамин увеличивается в процессе воспоминания о приятном поощрении . Агонисты дофамина, благодаря своему химическому свойству, способствуют прямой стимуляции ДА-рецепторов, воспроизводящих эффект дофамина.

Функции

Помимо удовольствия и радости, которые человек испытывает в процессе ожидания приятного результата, дофамин также способствует оказанию ряда дополнительных функций.

Направленность	Действие
Процесс обучения, любознательность	- Гормон радости дофамин содействует запоминанию информации, усиливается эффективность процесса учёбы. Любопытство – внутренняя мотивация, побуждающая к поиску ответа на определенные вопросы и познанию о незнакомых вещах. Является своеобразным механизмом выживания. Наблюдается лучшее усвоение той информации, к которой человек испытывает интерес.
Чувство счастья	- Люди склонны к наслаждению, радости, расслаблению в результате высвобождения дофамина в определенных центрах головного мозга. После того как вырабатывается дофамин человек становится полностью удовлетворенным, радостным и это является одной из базовых потребностей каждого из нас.
Творческие наклонности	- Согласно результатам научных исследований, количественное содержание дофамина у творческих людей и пациентов с шизофренией – примерно одинаково. - Дофаминовые рецепторы в таламусе отличаются более низкой плотностью. Поступающие сигналы о рассуждения и познаниях фильтруются в меньшей степени. Как результат – увеличивается информационный поток. Творческий человек может «видеть» нестандартные способы решение проблемных ситуаций. Пациенты с шизофренией страдают от беспокойного ассоциативного мышления.
Личностное развитие	- Склонность человека к экстравертному или интравертному поведению также находится в прямой зависимости от дофамина. Экстраверты более импульсивны, имеют больше возможностей, для того, чтобы активировать дофаминовые реакции. Экстраверты также более склонны к рискованным поступкам, разного рода зависимостям.
Воздействие на мотивацию	- Один из элементов, формирующих мотивацию. Недостаток мотивации или развитие ангедонии наблюдается у людей с дефицитом дофамина
Физиологические свойства дофамина в качестве адренергического вещества	- Сердечно-сосудистая система: повышение систолического артериального давления, увеличение силы сердечных сокращений. - Органы ЖКТ: торможение перистальтики кишечника, увеличение желудочно-пищеводного и дуодено-гастрального рефлюкса Почки: увеличение фильтрации и кровотока в сосудах.

Дофамин способствует фокусировке на самом важном для человека на данный момент, достижению поставленной цели, переключению с одних задач на другие. Является своеобразной системой поощрения, имеет тенденцию к снижению, если человек рассматривает варианты неудачного исхода ситуации.

Дофамин может лишь пообещать счастье, но не является его гарантом.

Недостаток и избыток дофамина

При дефиците гормона пациенты склонны:

• К Повышенной тревожности.
• Развитию вирусных заболеваний.
• Дофаминовым депрессиям.
• Дисфункции сердечно-сосудистой системы.
• Недостатку мотивации.
• Социальным фобиям.
• Нарушениям функционирования эндокринной системы.
• Синдрому гиперактивности и дефицита внимания.
• Сложностям при попытках получать удовольствие, наслаждаться жизнью.
• Пониженному либидо, полному отсутствию интереса к представителям противоположного пола.

Исключение составляет болезнь Паркинсона, при которой деградирует черная субстанция, продуцирующая нейромедиатор .

Бесконтрольное повышение может быть опасным. При избытке дофамина возможны психологические отклонения в виде шизофрении, биполярных расстройств.

Как повысить дофамин?

При для нормализации психоэмоционального состояния пациента используют препараты, действие которых направлено на подавление нейромедиатора. При этом уменьшается отрезок времени, на протяжении которого гормон находится в межнейронном пространстве.

Также показано скорректировать состав питания и образ жизни, ввести умеренные физические нагрузки, здоровый сон.

Питание

Описанные продукты рекомендовано употреблять только в том случае, если они нравятся и приносят удовольствие. Для повышения настроения также рекомендовано употребление йогурта, темного шоколада, цитрусовых фруктов, семечек, травяного чая, брокколи.

При снижении дофамина показано воздержание от продуктов на основе кофеина , быстрых углеводов, белого хлеба, лапши, тортов, сахарного и песочного печенья, арбуза, морковки, чипсов, картофеля в жаренном и запеченном виде.

Физическая активность

При недостатке дофамина важно отдавать предпочтение умеренным физическим нагрузкам. Подходящий вид спорта подбирают в зависимости от личных интересах человека, его конституции. Это могут быть занятия йогой или гимнастикой, плавание, пробежки на свежем воздухе. Важно, чтобы человек получал удовольствие в процессе занятий и чувствовал от них пользу.

Режим сна

Регулярно недосыпания провоцирует негативное воздействие на функционирование дофаминовых рецепторов. Для того чтобы стабилизировать уровень гормонов в сутки ночью.

Медикаменты

В том случае, если коррекция образа жизни, рациона питания в сочетании с физической активностью неэффективна, пациентам показано использование определенных групп медикаментов.

• Гинкго двулопастного – препарата на растительной основе, который хорошо переносится пациентами. Способствует повышению концентрации внимания, улучшению снабжения мозга кислородом.
• Л-Тирозина – негормональной добавки, аминокислоты, которая влияет на уровень дофамина и помогает справиться с депрессивными расстройствами , недостаточностью надпочечников, проблемах с памятью и обучением.
• Мукуны – средства, которое повышает дофамин и другие гормоны, отвечающие за функционирование центра удовольствия. Препараты используют для устранения депрессий, стрессов, болезни Паркинсона.

Медицинские препараты с дофамином

Препараты на основе дофамина могут быть использованы при лечении различных заболеваний. Активным веществом лекарства является допамин, форма выпуска – концентрат для приготовления раствора для инфузии. Применение препарата рекомендовано при шоке или состояниях, угрожающих его развитию:

• Сердечной недостаточности.
• Выраженном снижение артериального давления.
• Тяжелых инфекциях.
• Послеоперационном шоке.

Препараты на основе допамина могут вступать в лекарственное взаимодействие с другими группами медикаментов: симпатомиметиками, ингибиторами МАО, анестетиками, диуретиками, препаратами щитовидной железы.

Необходимо соблюдать особую осторожность и пользоваться лекарством в строгом соответствии с указаниями относительно режима дозирования и другими рекомендациями производителя.

Дофамин и алкоголь

При употреблении алкогольных напитков уровень гормона в крови значительно усиливается, человек пребывает в эйфории. Как только спиртное перестает действовать приподнятое настроение сменяется повышенной раздражительностью, подавленностью и человеку нуждается в новой дозе или восстановлению первоначального гормонального баланса.

Дофаминовые зависимости

Большинство наркотических веществ способствуют увеличению выработки дофамина более, чем в 5 раз. Люди получают удовольствие искусственное благодаря механизму действия:

• Никотин, препараты на основе морфия – имитация действия натурального нейромедиатора.
• Амфетамина - затрагиваются механизмы транспортировки дофамина.
• Психостимуляторы, кокаин – блокировка естественного захвата дофамина, повышение его концентрации в области синаптического пространства.
• Алкогольные напитки – блокировка дофаминовых агонистов.

При регулярной стимуляции системы поощрения мозг начинает уменьшать синтез естественного дофамина (резистентность) и численность рецепторов. Это побуждает человека увеличивать дозу наркотических субстанций.

Аддикция(зависимость) может формироваться не только различными веществами, но и определенные модели поведения: увлечение шопоголизмом, компьютерными играми и т.д.

Эксперимент Шульца на обезьянах

В ходе эксперимента Вольфрам Шульц подтвердил, что выработка дофамина происходит в процессе ожидания. Для того чтобы это доказать подопытных обезьян поместили в клетку и создавали условные рефлексы по схеме Павлова: после того как поступал световой сигнал животное получало кусочек яблока.

Как только обезьяна приобретала лакомство процесс выработки гормона приходил в норму. После формирования условного рефлекса дофаминовые нейроны повышались сразу после подачи сигнала еще до того получения кусочка яблока.

Ученые предположили, что дофамин позволяет:

• Формировать и закреплять условные рефлексы, если наблюдается их поощрение и закрепление.
• Дофамин прекращает вырабатываться, если подкрепление(серотонин) отсутствует или когда желаемая вещь прекращает быть интересной.

Для цитирования: Левин О.С., Федорова Н.В., Смоленцева И.Г. Агонисты дофаминовых рецепторов в лечении болезни Паркинсона // РМЖ. 2000. №15. С. 643

Кафедра неврологии РМАПО, центр экстрапирамидных заболеваний МЗ РФ

Болезнь Паркинсона (БП) - хроническое неуклонно прогрессирующее дегенеративное заболевание головного мозга, при котором избирательно поражаются дофаминергические нейроны компактной части черной субстанции. БП относится к наиболее частым заболеваниям пожилого возраста и является причиной более 80% случаев паркинсонизма. Заболевание возникает у каждого сотого человека и, неуклонно прогрессируя, приводит к инвалидизации. Основные двигательные проявления БП: акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость - связаны главным образом со снижением содержания дофамина в стриатуме, и его коррекция, хотя и не влияет на первичный дегенеративный процесс, позволяет ослабить многие симптомы БП. Существуют 3 принципиальные возможности восполнения дефицита дофамина: применение предшественника дофамина, применение средств, тормозящих распад дофамина, применение средств - “заменителей” дофамина, способных подобно ему стимулировать дофаминовые рецепторы .

Появление препаратов L-ДОФА (леводопы) произвело кардинальные изменения в жизни миллионов больных с БП. Они продолжают оставаться базисным средством в лечении этого заболевания. Но со временем стало ясно, что терапевтический ресурс препаратов леводопы ограничен, и спустя несколько лет их эффективность почти неизбежно снижается, что во многом объясняется продолжающейся дегенерацией нейронов черной субстанции, которую препараты леводопы не предупреждают. В результате уменьшения численности нейронов снижается способность дофаминергических окончаний в стриатуме захватывать леводопу, превращать ее в дофамин, накапливать медиатор и при необходимости выбрасывать его в синаптическую щель. При длительном лечении препаратами леводопы изменяется и функциональное состояние дофаминовых рецепторов. Все это приводит к снижению порога возникновения лекарственных дискинезий и неравномерности эффекта леводопы - моторным флуктуациям.

Более того, экспериментальные данные доказывают, что леводопа, как и сам дофамин, оказывают токсическое действие на культуру дофаминергических нейронов, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. И хотя в условиях целостного организма этот отрицательный эффект может нивелироваться разнообразными защитными реакциями и обнаружить его в лабораторных экспериментах или клинических исследованиях не удается, при назначении препаратов леводопы следует придерживаться принципа разумного минимума.

В связи с этим особое значение приобретает поиск средств, непосредственно стимулирующих дофаминовые рецепторы в обход неуклонно дегенерирующих нигростриарных нейронов. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) как раз и представляют собой класс лекарственных средств, обладающих способностью непосредственно стимулировать дофаминовые рецепторы в головном мозге и других тканях организма.

Классификация АДР

Выделяют 2 основных подкласса АДР: эрголиновые агонисты, являющиеся производными спорыньи (бромокриптин, перголид, лизурид, каберголин) и неэрголиновые агонисты (апоморфин, прамипексол, ропинирол).

Эффект АДР зависит от типа дофаминовых рецепторов, на которые они воздействуют. Традиционно выделяют два основных типа дофаминовых рецепторов (D1 и D2), которые различаются по функциональным и фармакологическим свойствам. В последние годы с помощью молекулярно-генетических методов удалось выявить не менее 5 типов дофаминовых рецепторов: некоторые из них имеют фармакологические свойства D1 рецепторов (D1, D5), другие - свойства D2 рецепторов (D2, D3, D4). Таким образом, в настоящее время принято говорить о 2 основных семействах дофаминовых рецепторов (D1 и D2). Эффекты стимуляции D1 и D2 оказываются различными не только в силу неодинаковых биохимических процессов, запускаемых стимуляцией рецепторов, но и в силу различной локализации рецепторов. В частности, стимуляция D1 рецепторов через активацию прямого пути, следующего от стриатума непосредственно к выходным структурам базальных ганглиев и далее через таламус к коре, облегчает адекватные в данный момент движения, инициированные в премоторной коре. Стимуляция D2 рецепторов через торможение “непрямого” пути, следующего от стриатума к выходным структурам базальных ганглиев через латеральный сегмент бледного шара и субталамическое ядро, и в норме тормозящего неадекватные движения, также приводит к повышению двигательной активности. Большая часть дофаминергических нейронов имеет пресинаптические ауторецепторы, роль которых выполняют D2 и D3 рецепторы: их активация снижает активность нейрона, в том числе синтез и высвобождение дофамина. Через активацию ауторецепторов может осуществляться нейропротекторное действие АДР.

При БП происходит закономерное изменение функционального состояния дофаминовых рецепторов. На начальной стадии заболевания снижается количество пресинаптических D2 рецепторов в нейронах черной субстанции, но развивается денервационная гиперчувствительность постсинаптических рецепторов (прежде всего D2) в стриатуме. Противопаркинсонический эффект АДР связывают главным образом со стимуляцией D2 рецепторов. Но в последние годы изучается и эффективность агонистов D1 рецепторов, которые реже вызывают дискинезии, чем агонисты D2 рецепторов.

Применение АДР на ранней стадии БП

Ограниченность периода высокой эффективности препаратов леводопы заставляет откладывать назначение препаратов леводопы вплоть до того момента, когда другие противопаркинсонические средства окажутся не в состоянии скорректировать нарастающий двигательный дефект. Ряд исследований показал, что на ранней стадии БП АДР у части больных не уступают по эффективности препаратам леводопы и позволяют отсрочить их назначение на несколько месяцев, а иногда и лет .

Выполненные нами исследования показали, что АДР (бромокриптин, перголид и прамипексол), назначаемые в качестве монотерапии, способны вызвать существенное функциональное улучшение у значительной части больных с ранней стадией БП. Так, на фоне 3 месячного лечения бромокриптином (в дозе до 20 мг/сут) средняя выраженность симптомов паркинсонизма, оцениваемая с помощью Унифицированной рейтинговой шкалы БП, снизилась на 25%. Еще более высокую эффективность показал прамипексол: к концу 4-месячного лечения (в дозе до 4,5 мг/сут) выраженность паркинсонических симптомов уменьшилась на 47,7%.

Особенно важную роль АДР могут сыграть в начальном лечении молодых больных с БП (моложе 50 лет). При этом следует учитывать 2 фактора. Во-первых, у молодых больных выше предполагаемая продолжительность жизни и, соответственно, они почти неизбежно столкнутся с истощением терапевтического эффекта препаратов леводопы. Во-вторых, на фоне лечения препаратами леводопы у них быстрее, чем у пожилых, развиваются моторные флуктуации и дискинезии. Именно в этой возрастной категории больных отсрочить применение препаратов леводопы. Благодаря длительному периоду полужизни (от 5-6 до 24 ч у разных препаратов АДР, у леводопы - 60-90 мин) и отсутствию конкуренции со стороны пищевых аминокислот за всасывание в кровь или проникновение через гематоэнцефалический барьер, АДР вызывают более стабильную и физиологическую стимуляцию дофаминовых рецепторов, что снижает риск развития моторных флуктуаций и дискинезий, которые во многом связаны с нефизиологической прерывистой стимуляцией рецепторов при лечении леводопой.

И только в том случае, когда монотерапия АДР или их комбинация с амантадином, холинолитиками или ингибитором МАО В селегилином не принесла достаточного симптоматического улучшения, целесообразно добавление леводопы. Но и в этом случае применение АДР позволяет на длительный срок ограничить дозу леводопы сравнительно небольшой величиной (100-200 мг/сут), что также снижает риск возникновения в дальнейшем двигательных флуктуаций и дискинезий .

Несколько иная тактика необходима в других возрастных категориях. В возрасте 50 - 70 лет лечение начинают с АДР только при малой выраженности двигательного дефекта и в отсутствие выраженных когнитивных нарушений, предрасполагающих к развитию побочных эффектов. Но некоторые неврологи советуют начинать лечение с препаратов леводопы, и лишь в том случае, когда относительно малые ее дозы (300-400 мг/сут) не приносят достаточного эффекта, добавить АДР, чтобы избежать дальнейшего повышения дозы леводопы . Добавление АДР к препаратам леводопы позволяет снизить дозу леводопы без потери эффективности на 10-30% и тем самым отсрочить развитие моторных флуктуаций.

В возрасте старше 70 лет при появлении функционально значимых расстройств лечение нужно сразу же начинать с препаратов леводопы. У больных этой возрастной категории более распространены когнитивные нарушения и деменция, поэтому у них чаще возникают психические нарушения (в первую очередь галлюцинации) при лечении противопаркинсоническими средствами, в том числе и АДР. К тому же риск раннего развития флуктуаций и дискинезий у них меньше, а ожидаемая продолжительность жизни не настолько высока, чтобы успеть израсходовать терапевтический ресурс препаратов леводопы. АДР у пожилых больных добавляют при появлении двигательных флуктуаций и дискинезий в отсутствие признаков деменции.

Дополнительным доводом в пользу раннего назначения АДР является их предполагаемое нейропротекторное действие . Вывод о возможном нейропротекторном действии АДР основан на экспериментальных данных, а также некоторых теоретических предпосылках. Метаболизм АДР не связан с окислительными процессами и не приводит к образованию токсичных свободных радикалов. Кроме того, нейропротекторное действие АДР может быть связано: с уменьшением синаптического кругооброта дофамина (благодаря воздействию на D2 ауторецепторы); с прямым антиоксидантным действием через стимуляцию D1 рецепторов и синтез белков c антиоксидантными свойствами, являющихся ‘’чистильщиками’’ свободных радикалов, а также индукцию ферментов с антиоксидантными свойствами; со стимуляцией аутотрофической активности нейронов, снижением тонуса расторможенных при БП структур, прежде всего субталамического ядра, нейроны которого выделяют на своих окончаниях (в том числе и в черной субстанции) глутамат и тем самым способствующие развитию эксцитотоксического повреждения нейронов. В эксперименте in vitro показано, что различные АДР усиливают рост и выживаемость культур дофаминергических нейронов . Если нейропротекторное действие АДР будет четко подтверждено в специальных клинических исследованиях, то препараты АДР должны будут назначаться как можно раньше - при первых признаках болезни. Таким образом, на ранней стадии заболевания АДР позволяют отсрочить назначение препаратов леводопы или замедлить эскалацию ее дозы и тем самым существенно удлинить период, в течение которого мы можем адекватно контролировать паркинсонические симптомы.

Применение АДР на поздней стадии БП

На поздней стадии БП основой терапии является леводопа - наиболее эффективный и безопасный противопаркинсонический препарат. Однако его длительное применение, как уже указывалось, почти неизбежно сопровождается появлением флуктуаций и дискинезий, значительно затрудняющих лечение и требующих от врача особого мастерства. Добавление АДР к препарату леводопы во многом облегчает решение этой трудной задачи. Более продолжительная и стабильная стимуляция постсинаптических рецепторов стабилизирует функциональное состояние дофаминовых рецепторов, усиливает и удлиняет эффект леводопы. Добавление АДР позволяет снизить дозу леводопы почти на 30%, уменьшая при этом выраженность противопаркинсонических симптомов и увеличивая продолжительность эффекта противопаркинсонических средств. Это ведет к улучшению качества жизни больных и уменьшению их потребности в постороннем уходе. В количественном выражении способность АДР уменьшать выраженность флуктуаций сопоставима с эффективностью других средств, применяемых для их коррекции - пролонгированных препаратов леводопы и ингибиторов катехол-О-аминотрансферазы (КОМТ). Однако существует целый ряд проявлений поздней стадии БП (непредсказуемые флуктуации или двухфазные дискинезии), когда АДР, по-видимому, имеет преимущество перед другими препаратами.

Побочные эффекты АДР сходны с побочными эффектами леводопы и включают тошноту, рвоту, ортостатическую гипотензию, психические расстройства, но развиваются чаще, чем при применении леводопы. Возникнув в начале лечения, в последующем они имеют тенденцию к уменьшению. Для уменьшения вероятности побочных эффектов АДР вначале назначают в минимальной дозе, а затем дозу постепенно титруют, стремясь получить необходимый клинический эффект (таблица 1). Нужно учитывать, что назначение АДР в малых дозах может привести к нарастанию паркинсонической симптоматики за счет активации пресинаптических ауторецепторов и усиления обратного захвата, снижения синтеза и выделения дофамина в синаптическую щель. Использование домперидона в начальный период лечения (обычно в первые 2 недели) уменьшает тошноту и позволяет наращивать дозу быстрее. Если не удается достичь терапевтической дозы АДР из-за усиления ортостатической гипотензии, рекомендуется несколько увеличить потребление соли и жидкости, носить эластические чулки, спать с высоко поднятой головой, при неэффективности этих мер - дополнительно назначить флудрокортизон. Важно отметить, что АДР чаще, чем препараты леводопы, вызывают психотические нарушения, особенно у пожилых больных с когнитивными нарушениями или сопутствующими цереброваскулярными заболеваниями. При раннем распознавании этого осложнения отмена препарата быстро нормализует психический статус.

Характеристики основных АДР

Бромокриптин (парлодел) - производное спорыньи с относительно избирательным действием на D2 рецепторы, являющийся также слабым антагонистом D1 рецепторов. На ранней стадии БП бромокриптин, применяемый в качестве монотерапии, вызывал существенное и стойкое клиническое улучшение, сохранявшееся не менее 1 года только у трети больных . При этом для получения необходимого терапевтического эффекта дозу бромокриптина иногда приходится увеличивать до 30 мг/сут. При дальнейшем увеличении дозы (до 40 мг/сут) монотерапию иногда удавалось продолжать в течение 3-5 лет. Но при этом вероятность побочных эффектов выше, чем при применении эквивалентной дозы препарата леводопы. Поэтому при неэффективности средних доз бромокриптина (в виде монотерапии или в сочетании с холинолитиками, селегилином, амантадином) представляется более целесообразным применение препарата в сочетании с малыми дозами леводопы. Добавление бромокриптина к леводопе у больных с моторными флуктуациями приводило к уменьшению выраженности “включения - выключения” и снижению продолжительности акинезии конца дозы, а за счет уменьшения дозы леводопы (в среднем на 10%) - и к уменьшению дискинезий . Основные побочные эффекты включают тошноту, ортостатическую гипотензию, спутанность сознания и галлюцинации. Как и другие производные спорыньи, бромокриптин может вызывать легочный и забрюшинный фиброз, эритромелалгию, вазоспазм. Лекарственные дискинезии при применении бромокриптина возникают редко.

Перголид (пермакс) - полусинтетическое производное спорыньи. В отличие от бромокриптина, он стимулирует как D2 (D3), так и D1 рецепторы. Применение перголида у больных с ранней стадией БП приводит к существенному улучшению почти у половины больных, причем спустя 3 года улучшение сохранялось менее чем у трети больных . При применении перголида у больных с ранней стадией БП эффективность и вероятность побочных эффектов могут быть такими же, как и при использовании леводопы. Применение перголида в комбинации с леводопой позволяет снизить дозу леводопы на 20- 30 % и уменьшить продолжительность периода выключения на 30 % . Важной особенностью перголида является его положительное действие не только на дискинезии, вызванные леводопой, но и на спонтанную дистонию. Важно подчеркнуть, что реакция на АДР имеет индивидуальный характер: некоторые больные отмечают улучшение при переходе с бромокриптина на перголид, некоторые - при обратном переходе . Основные побочные эффекты при приеме перголида: желудочно-кишечные расстройства, головокружение, ортостатическая гипотензия, ринит, астения, галлюцинации, нарушения сна, вазоспазм, эритромелалгия, забрюшинный и легочный фиброз.

Прамипексол (мирапекс) - синтетическое производное бензотиазола, преимущественно действующий на D3 подтип D2 рецепторов. Особенностью прамипексола является более эффективная стимуляция дофаминовых рецепторов, которая по силе приближается к дофамину. Проведенные в последние годы несколько открытых и контролируемых исследований, а также наш собственный опыт показывают, что у большинства больных с ранней стадией БП препарат в дозе 1,5-4,5 мг/сут способен значительно уменьшить симптомы паркинсонизма. Причем его эффект можно сохраняться на протяжении 2-4 лет, что позволяет значительно отсрочить назначение леводопы и снизить риск развития моторных флуктуаций и дискинезий . По данным сравнительных исследований, прамипексол в в дозе 4,5 мг/сут более эффективен, чем бромокриптин в дозе 20-30 мг/сут. У больных с поздней стадией БП добавление прамипексола позволяет снизить дозу леводопы на 27 %, уменьшая при этом продолжительность периода выключения на 31 % . Благодаря селективной стимуляции D3 рецепторов в лимбической системе препарат положительно влияет на нейропсихологические нарушения у больных с ранней стадией БП и может быть полезен в лечении депрессии, которая часто наблюдается у больных БП. Прамипексол более эффективно, чем другие АДР, уменьшает выраженность тремора и позволяет добиться улучшения у больных с трудно курабельной дрожательной формой БП.

Прамипексол в меньшей степени, чем бромокриптин, стимулирует недофаминергические рецепторы (в частности, альфа-адренорецепторы, серотониновые, мускариновые рецепторы), реже вызывает периферические вегетативные побочные эффекты (желудочно-кишечные или сердечно-сосудистые) и лучше переносится больными. Неэрголиновая природа исключает также такие осложнения, как язва желудка, вазоспазм, легочный фиброз и т.д. Таким образом, прамипексол имеет определенные преимущества перед другими АДР, как на ранней, так и на развернутой стадии БП.

В то же время в структуре побочных действий прамипексола более весомое место занимают центральные побочные эффекты (галлюцинации, нарушения сна, дискинезии). Галлюцинации и спутанность сознания чаще возникают при комбинации прамипексола и леводопы на поздней стадии БП - у больных с выраженными нейропсихологическими нарушениями. Применение относительно высоких доз прамипексола, превышающих 4,5 мг, требует особой осторожности из-за риска возникновения приступов непреодолимой сонливости. В последние годы описаны несколько случаев, когда приступ засыпания за рулем, возникший на фоне лечения прамипексолом, привел к дорожно-транспортным происшествиям. Нужно, однако, отметить, что аналогичный эффект возможен и при применении других дофаминергических средств. Осторожность следует соблюдать и при почечной недостаточности, требующей снижения частоты приема и суточной дозы препарата. Как и другие дофаминергические средства, прамипексол может вызывать усиление либидо, что в зависимости от состояния больных может иметь как положительные, так и отрицательные последствия.

Ропинирол (реквип) - новый неэрголиновый препарат. По структуре он напоминает дофамин и особенно активно связывается с D2 и D3 рецепторами, действуя, в том числе и на пресинаптические ауторецепторы. На ранней стадии ропинирол по эффективности не уступает леводопе и более эффективен, чем бромокриптин . В течение 3-летнего исследования ропинирол обеспечил адекватную коррекцию противопаркинсонических симптомов у 60% больных. На поздней стадии БП ропинирол в комбинации с леводопой уменьшал продолжительность периода выключения на 12% и позволял снизить дозу леводопы на 31%. Из побочных эффектов часто отмечались нарушения сна и тошнота, обычно преходящая.

Апоморфин - неэрголиновый агонист, стимулирующий D1, D2 и D3 рецепторы. В отличие от других АДР, апоморфин выпускается в растворе и может назначаться парентерально. Чаще всего применяется на поздней стадии заболевания у больных, страдающих тяжелыми двигательными флуктуациями, особенно синдромом ‘’включения-выключения”. При подкожном введении эффект проявляется через 10-15 минут и сохраняется 1-2 часа.

Каберголин (достинекс) - эрголиновый препарат, являющийся высокоактивным агонистом D2 рецепторов. Может назначаться 1 раз в день. У больных с ранней стадией БП препарат в средней дозе 2,8 мг/сут сопоставим по эффективности с леводопой. При применении каберголина осложнения, связанные с длительным лечением леводопой, возникают позднее. На поздней стадии БП в комбинации с леводопой каберголин уменьшает продолжительность периода выключения и позволяет снизить дозу леводопы на 18 % . Побочные действия те же, что и у других эрголиновых АДР.

Список литературы Вы можете найти на сайте http://www.сайт

Прамипексол -

Мирапекс (торговое название)

(Pharmacia & Upjohn)
Литература

1. Голубев В.Л., Левин Я.И., Вейн А.М. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма. М, 1999.416 С.

2. Федорова Н.В., Шток В.Н. Этиологическая структура паркинсонизма и клинический патоморфоз при длительном лечении.// Вестник практической неврологии.-1995.- є1.-С.87-88.

3. Шток В.Н., Федорова Н.В. Лечение паркинсонизма. М.1997. 196 с.

4. Штульман Д.Р., Левин О.С. Паркинсонизм. Справочник практического врача. М., 1999. С. 419-436

5. Adler C.H., Sethi K.D., Hauser R.A., et al: Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s disease//Neurology49:393,1997.

6. Bressman S., Shulman L.M., Tanner C., Rajput A., Shannon K., Borchert L., Wright E.C. Long-term safety and efficacy of pramipexole in early Parkinson’s disease.//6th International congress of Parkinson’s disease and movement disorders Barcelona, Spain;2000.

7. Carvey P.M., Fieri S., Ling Z.D. Attenuation of levodopa-induced toxicity in mesencephalic cultures by pramipexole.//J Neural Transm 1997;104:209-228.

8. Factor S.A., Sanchez-Ramos J.R., Weiner W.J. Parkinson’s disease: An open-label trial of pergolide in patients failing bromocriptine therapy // J Neurol Neurosurg Psychiatry 1988;51:529-533.

9. Gawel M., Riopelle R., Libman I. Bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease. A double-blind study against L-dopa/carbidopa//Adv Neurol 1986;45:535-538.

10. Gimenez-Roldan S., Tolosa E., Burguera J., et al. Early combination of bromocriptine and levodopa in Parkinson’s disease: a prospective randomized study of two parallel groups over a total follow-up period of 44 months including an initial 8-month double-blind stage//Clin Neuropharmacol 1997;20:67-76.

11. Guttman M. International Pramipexole-Bromocriptine Study Group: Double-blind comparison of pramipexole and bromocriptine treatment with placebo in advanced Parkinson’s disease//Neurology 49:1060,1997.

12. Kostic V., Przedborski S., Flaster E., Sternic N. Early development of levodopa-induced dyskinesias and response fluctuations in young-onset Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:202-205.

13. Lieberman A.N., Olanow C.W., Sethi K., et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease//Neurology51:1057-1062,1998.

14. Lieberman A.N., Ranhosky A., Korts D: Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: Results of a double-blind, placebo-controlled, parallel-group study//Neurology49:162,1997.

15. Mannen T., Mizuno Y., Iwata M., Goto I., Kanazawa I., Kowa H., et al. A multi-center, double-blind study on slow-release bromocriptine in the treatment of Parkinson’s disease//Neurology 1991;41:1598-602:issue:10.

16. Montastruc J.L., Rascol O., Senard J.M., et al. A randomized controlled study comparing bromocriptine to which levodopa was later added, with levodopa alone in previously untreated patients with Parkinson’s disease: a five year follow-up//J Neurol Neurosug Pschiatry 1994;57:1034-1038.

17. Nakanishi T., Iwata M., Goto I., et al. Nationwide collaborative study on the long-term effects of bromocriptine in the treatment of parkinsonian patients//Eur Neurol 1991;32(Suppl 1):9-22.

18. Olanow C.W., Fahn S., Muenter M., et al. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of pergolide as an adjunct to Sinemet in Parkinson’s disease//Mov Disord 1994;9:40-47.

19. Rinne U.K. Combined bromocriptine-levodopa therapy early in Parkinson’s disease//Neurology 1985;35:1196-1198.

20. Rinne U.K. Dopamine agonists in the treatment of Parkinson’s disease. In: Rinne UK, Yanagisawa N, eds. Controversies in Treatment of Parkinson’s Disease. PMSI: Tokyo, Japan, 1992:49-60.

21. Watts R.L. The role of dopamine agonists in early Parkinson’s disease//Neurology 1997;49(Suppl 1):S34-48.

В качестве основного лечения также используются агонисты дофаминовых рецепторов (бромокриптин, перголид , прамипексол , ропинирол , каберголин , апоморфин, лизурид ). Препараты данной группы являются специфическими центральными агонистами дофаминовых рецепторов. Имитируя действие дофамина, они вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа .

По сравнению с леводопой они реже вызывают дискинезии и другие двигательные расстройства, но чаще оказывают иные побочные эффекты: отёки, сонливость, запоры, головокружение, галлюцинации, тошноту .

Ингибиторы моноаминоксидазы типа б (мао-б) и катехол-о-метилтрансферазы (комт)

Данная группа препаратов избирательно подавляет активность ферментов, которые расщепляют дофамин: МАО-Б и КОМТ. Селегилин (ингибитор МАО-Б), энтакапон и толкапон (ингибиторы КОМТ) замедляют неуклонное прогрессирование болезни Паркинсона. Фармакологические эффекты аналогичны леводопе, хотя их выраженность значительно меньше. Они позволяют усилить эффекты леводопы, не повышая и даже снижая её суммарную дозу .

Непрямые дофаминомиметики (амантадин, глудантан) повышают чувствительность рецепторов к соответствующему медиатору. Данные препараты усиливают выделение дофамина из пресинаптических окончаний и тормозят его обратный нейрональный захват. Лекарственные средства данной группы вызывают те же фармакологические эффекты, что и леводопа, то есть они преимущественно подавляют гипокинезию и мышечную ригидность, значительно меньше влияя на тремор .

Центральные холиноблокаторы

Тригексифенидил - основной препарат группы центральных холиноблокаторов, применяемых для лечения болезни Паркинсона

Для лечения паркинсонизма применяют антихолинергические средства. Знаменитый французский врач Жан Шарко ещё в 1874 году использовалбелладонну для уменьшения наблюдаемой при заболевании усиленной саливации. Им также было отмечено уменьшение тремора при её приёме. В дальнейшем для лечения стали использовать не только препараты белладонны, но и другие холиноблокаторы - атропин и скополамин. После появления синтетических холинолинолитиков стали применяться тригексифенидил (циклодол), трипериден, бипериден , тропацин, этпенал, дидепил и динезин .

Применение холиноблокаторов патогенетически обосновано. Поражения чёрной субстанции и других нервных образований приводит к существенным сдвигам в холин- и дофаминергических процессах, а именно повышению холинергической активности и снижению дофаминергической. Таким образом, центральные холиноблокаторы «выравнивают» нейромедиаторные взаимодействия .

Применяемые ранее препараты белладонны действуют преимущественно на периферические ацетилхолиновые рецепторы и меньше - на холинорецепторы мозга. В связи с этим терапевтическое действие данных препаратов относительно невелико. Вместе с этим они вызывают ряд побочных явлений: сухость во рту, нарушение аккомодации, задержку мочи, общую слабость, головокружение и др.

Современные синтетические противопаркинсонические центральные холиноблокаторы характеризуются более избирательным действием. Они широко применяются при лечении экстрапирамидных заболеваний, а также неврологических осложнений, вызываемых нейролептиками .

Отличительным свойством центральных холиноблокаторов является то, что они в большей степени воздействуют на тремор; в меньшей мере влияют на ригидность и брадикинезию. В связи с периферическим действием уменьшается слюнотечение, в меньшей степени потоотделение и сальность кожи .