Catad_tema Заболевания крови - статьи

МКБ 10: D61.1, D61.2, D61.3, D61.8, D61.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2014 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР121

Профессиональные ассоциации:

• Национальное гематологическое общество

Утверждены

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ Российское общество гематологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Диагностические мероприятия

Выполне клинический анализ крови расширенный

Выполнено морфологическое и цитохимическое исследования препарата костного мозга

Выполнено цитогенетическое исследование клеток костного мозга

Выполнено морфологическое (гистологическое) исследование препарата костного мозга

Выполнена рентгенография органов грудной клетки и/или компьютерная томография органов грудной клетки и головного мозга

Событийные (смысловые, содержательные, процессные) критерии качества

Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартного цитогенетического исследования препарата костного мозга

Проведена комбинированная иммуносупрессивная терапия (при отсутствии противопоказаний)

Выполнено определение HLA-типирование сиблингов

Выполнена консультация в трансплантационном центре в течение 3-х месяцев от момента констатации рефрактерного течения

Временные критерии оценки качества

Выполнена иммуносупрессивная терапия в течение 1 месяца после гистологического и/или цитогенетического подтверждения диагноза (при отсутствии медицинских противопоказаний)

Выполнена оценка клинико-гематологических показателей в процессе терапии не реже 2 раза в неделю до достижения полного гематологического ответа

Выполнено морфологическое исследование препарата костного мозга с оценкой костномозгового кроветворения после завершения программы терапии

Выполнено стандартное цитогенетическое исследование препарата костного мозга (исследование не менее 20 метафаз) и/или проведение исследования костного мозга методом флуоресцентной гибридизации (в случае неинформативности цитогенетического исследования для выявления характерных для миелодиспластического синдрома аномалий)

Проведено определение клона пароксизмальной ночной гемоглобинурии методом высокочувствительной проточной цитометрии каждые 6-12 мес, оценка клинико-лабораторных признаков гемолиза

Выполнено морфологическое и/или гистологическое и/или стандартное цитогенетическое исследование перед очередным этапом лечения

Проведен повторный курс антитимоцитарного глобулина, определение HLA-типирование (с целью определения наличия доноров аллогенного костного мозга, при отсутствии ответа через 3-6 месяцев)

Список литературы

1. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. С.В.Г. Выявление скрытых аномалий кариотипа при миелодиспластическом синдроме. / С. В. Г. Кохно А.В., Пименова М.А., Паровичникова Е.Н., Домрачева Е.В. // Гематология и трансфузиология – 2014. – Т. 59 – № 1 – 25–28с.

1. Кулагин А.Д.Апластическая анемия / Кулагин А.Д. / под ред. К.В.А. Лисуков И.А. – – Новосибирск: Наука, 2008. Вып. Наука.
2. Михайлова Е.А. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия / под ред. В.Г.Савченко. Москва: Практика, 2012. – 135–150с.
3. Afable M.G. Clonal evolution in aplastic anemia. / M. G. Afable, R. V Tiu, J. P. Maciejewski // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program – 2011. – Т. 2011 – 90–5с.
4. Bacigalupo A. Treatment strategies for patients with severe aplastic anemia. / A. Bacigalupo // Bone Marrow Transplant. – 2008. – Т. 42 Suppl 1 – № SUPPL.1 – S42–S44с.
5. Borowitz M.J. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. / M. J. Borowitz, F. E. Craig, J. A. Digiuseppe, A. J. Illingworth, W. Rosse, D. R. Sutherland, C. T. Wittwer, S. J. Richards // Cytometry B. Clin. Cytom. – 2010. – Т. 78 – № 4 – 211–30с.
6. Kulagin A. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study / A. Kulagin, I. Lisukov, M. Ivanova, I. Golubovskaya, I. Kruchkova, S. Bondarenko, V. Vavilov, N. Stancheva, E. Babenko, A. Sipol, N. Pronkina, V. Kozlov, B. Afanasyev // Br. J. Haematol. – 2014. – Т. 164 – № 4 – 546–554с.
7. Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – Т. 147 – № 1 – 43–70с.
8. Marsh J.C.W. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. / J. C. W. Marsh, S. E. Ball, J. Cavenagh, P. Darbyshire, I. Dokal, E. C. Gordon-Smith, J. Keidan, A. Laurie, A. Martin, J. Mercieca, S. B. Killick, R. Stewart, J. A. L. Yin // Br. J. Haematol. – 2009. – Т. 147 – № 1 – 43–70с.
9. Marsh J.C.W. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options ? J. C. W. Marsh, A. G. Kulasekararaj – 2014. – Т. 122 – 3561–3567с.
10. Scheinberg P. Horse antithymocyte globulin as salvage therapy after rabbit antithymocyte globulin for severe aplastic anemia / P. Scheinberg, D. Townsley, B. Dumitriu, P. Scheinberg, B. Weinstein, O. Rios, C. O. Wu, N. S. Young // Am. J. Hematol. – 2014. – Т. 89 – № 5 – 467–469с.
11. Scheinberg P. How I treat acquired aplastic anemia. / P. Scheinberg, N. S. Young // Blood – 2012. – Т. 120 – № 6 – 1185–96с.
12. Young N.S. Epidemiology of Aplastic Anemia // Bone Marrow Fail. Syndr. – 1–46с.
13. Young N.S. The problem of clonality in aplastic anemia: Dr Dameshek’s riddle, restated // Blood. – 1992. – Т. 79. – № 6. – 1385–1392с.
14. Young N.S. Pathophysiologic mechanisms in acquired aplastic anemia. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. – 2006. – 72–77с.
15. Young N.S. The relationship of aplastic anemia and PNH. // Int. J. Hematol. – 2002. – Т. 76 Suppl 2. – 168–172с.
16. Zeng Y. The complex pathophysiology of acquired aplastic anaemia. / Y. Zeng, E. Katsanis // Clin. Exp. Immunol. – 2015. – Т. 180 – № 3 – 361–70с.
17. Виноградова М.А.Инфекционные осложнения у больных апластической анемией / Виноградова М.А. – Москва: диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / ГУ «Гематологический научный центр РАМН», 2009.

Приложение А1. Состав рабочей группы

Войцеховский В.В. врач , г Благовещенск

Вопилина Н.А. ГБУЗ «Тамбовская областная клиническая больница им. В.Д.Бабенко», г.Тамбов

Гапонова Т.В. к.м.н., заместитель генерального директора ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва

Голубева М.Е . «Городской гематологический центр» при МБУЗ «ГКП № 5», г.Пермь

Капорская Т.С. к.м.н., заведующая отделением гематологии ГБУЗ Иркутская ордена "Знак Почета" областная клиническая больница, Иркутск,

Клясова Г.А. д.м.н., профессор, заведующая научно-клинической лабораторией микробиологии ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Константинова Т.С. заведующая отделением гематологии ГБУЗ СО Областной гематологический центр Свердловской областной клинической больницы №1, Екатеринбург,

Кулагин А.Д. д.м.н., заместитель главного врача по клинике ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России г.Санкт-Петербург НИИ детской гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой,

Лапин В.А. к.м.н., заведующий отделением гематологии ГБУЗ ЯО Областная клиническая больница, Ярославль

Михайлова Е.А. д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Паровичникова Е.Н. д.м.н., заведующая научно-клиническим отделом химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Плоских М.А. ГБУЗ ПК «Пермская краевая клиническая больница», г.Пермь

Савченко В.Г. академик, д.м.н., профессор, Генеральный директор ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Самойлова О.С. к.м.н., заведующая отделение гематологии ГБУЗ Нижегородской области Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А.Семашко, Нижний Новгород,

Скрипкина Н.С. врач-гематолог ГАУЗ АО «Амурская областная клиническая больница» , г Благовещенск,

Тикунова Т.С. ОГБУЗ «Белгородская областная клиническая больница Святителя Иоасафа», г.Белгород

Троицкая В.В. к.м.н., заведующая научно-клиническим отделением химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Устинова Е.Н. к.м.н., научный сотрудник отделения химиотерапии гемобластозов и депрессий кроветворения ФГБУ Гематологический Научный центр Минздрава России, Москва,

Чагорова Т.В. ГБУЗ «Областной онкологический диспансер», г.Пенза

Специалисты гематологи;

Специалисты онкологи;

Специалисты терапевты;

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных ЕМВАSЕ и МЕDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.

Уровни доказательств	Описание
	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
	Высококачественные систематические обзоры исследований случай- контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной
	Не аналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев
	Мнение экспертов

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;

Методы, использованные для анализа доказательств:

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение базируется на нескольких ключевых вопросах, которые сфокусированы на тех особенностях дизайна исследования, которые оказывают существенное влияние на валидность результатов и выводов.

На процессе оценки несомненно может сказываться и субъективный фактор. Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо, т.е. по меньшей мере двумя независимыми членами рабочей группы. Какие-либо различия в оценках обсуждались уже всей группой в полном составе. При невозможности достижения консенсуса, привлекался независимый эксперт.

Таблицы доказательств:

таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Ргасtic Points - GРРs):

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

	Описание
	По меньшей мере, один мета-анализ, систематический обзор, или РКИ, оцененные, как 1++ , напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 1++ или 1+
	группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные, как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2++
	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных, как 2+

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых терапевтов в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций, как рабочего инструмента повседневной практики.

Предварительная версия была так же направлена рецензенту, не имеющему медицинского образования, для получения комментариев, с точки зрения перспектив пациентов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия – редкое приобретенное жизнеугрожающее заболевание крови. Патология вызывает разрушение красных кровяных клеток – эритроцитов. Врачи называют этот процесс гемолизом, а термин «гемолитическая анемия» в полной мере характеризует недуг. Другое название такой анемии – болезнь Маркиафавы-Микели, по именам ученых, подробно описавших патологию.

Причины и суть заболевания

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия встречается нечасто – обычно регистрируется 1-2 случая на 1 миллион человек в популяции. Это болезнь взрослых людей относительно молодого возраста, средний возраст постановки диагноза – 35-40 лет. Манифестация болезни Маркиафавы-Микели в детском и подростковом возрасте – большая редкость.

Основная причина болезни – мутация одного-единственного гена стволовых клеток под названием PIG-A. Расположен этот ген в Х-хромосоме клеток костного мозга. Точные причины и мутагенные факторы данной патологии до сих пор неизвестны. Возникновение пароксизмальной ночной гемоглобинурии тесно связано с апластической анемией. Статистически доказано, что 30% случаев выявленной болезни Маркиафавы-Микели являются последствием перенесенной апластической анемии.

Процесс формирования клеток крови называется гемопоэзом. Эритроциты, лейкоциты и тромбоциты формируются в костном мозге – особом губчатом веществе, расположенном в центре некоторых костных структур организма. Предшественниками всех клеточных элементов крови являются стволовые клетки, при постепенном делении которых и формируются новые элементы крови. Пройдя все процессы созревания и формирования, форменные элементы выходят в кровоток и начинают выполнять свои функции.

Для развития болезни Маркиафавы-Микели достаточно наличия мутации вышеназванного гена PIG-A в одной стволовой клетке. Аномальная клетка-предшественник постоянно делится и «клонирует» сама себя. Так вся популяция становится патологически измененной. Неполноценные эритроциты созревают, формируются и выходят в кровяное русло.

Суть изменений заключается в отсутствии на мембране эритроцитов особых белков, отвечающих за защиту клетки от собственной иммунной системы – системы комплемента. Система комплемента – набор белков плазмы крови, защищающих организм от различных инфекционных агентов. В норме все клетки организма защищены от своих иммунных белков. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии такая защита отсутствует. Это приводит к разрушению или гемолизу эритроцитов и выходу свободного гемоглобина в кровь.

Клинические проявления и симптоматика

Ввиду разнообразных клинических проявлений диагноз пароксизмальная ночная гемоглобинурия иногда может быть достоверно выставлен только после нескольких месяцев диагностического поиска. Дело в том, что классический симптом – выделение мочи темно-коричневого цвета (гемоглобинурия) встречается только у 50% пациентов. Классическим является наличие гемоглобина в утренних порциях мочи, в течение дня она, как правило, светлеет.

Выделение гемоглобина с мочой связано с массивным разрешением эритроцитов. Медики называют такое состояние гемолитическим кризом. Спровоцировать его может инфекционное заболевание, неумеренный прием алкоголя, физические нагрузки или стрессовые ситуации.

Термин пароксизмальная ночная гемоглобинурия возник из-за убеждения, что гемолиз и активация системы комплемента запускается дыхательным ацидозом во время сна. Позже эта теория была опровергнута. Гемолитические кризы происходят в любое время суток, но накопление и концентрация мочи в мочевом пузыре в течение ночи приводит к специфическим изменениям цвета.

Основные клинические аспекты пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Гемолитическая анемия – снижение количества эритроцитов и гемоглобина вследствие гемолиза. Гемолитические кризы сопровождаются слабостью, головокружением, мельканием «мушек» перед глазами. Общее состояние на начальных этапах не коррелирует с уровнем гемоглобина.
2. Тромбозы – основная причина гибели пациентов при болезни Маркиафавы-Микели. Артериальные тромбозы встречаются гораздо реже. Поражаются печеночные, мезентериальные и церебральные вены. Конкретная клиническая симптоматика зависит от вовлеченной в процесс вены. Синдром Бадда-Киари возникает при тромбозе печеночных вен, блокада мозговых сосудов имеет неврологическую симптоматику. Научный обзор по пароксизмальной ночной гемоглобинурии, опубликованный в 2015 году, говорит о том, что блокада печеночных сосудов чаще манифестирует у женщин. Тромбоз дермальных вен проявляется возвышающимися над поверхностью кожи, красными болезненными узлами. Такие очаги захватывают обширные области, например, всю кожу спины.
3. Недостаточный гемопоэз – снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в периферической крови. Такая панцитопения делает человека восприимчивым к инфекциям из-за малого количество лейкоцитов. Тромбоцитопения приводит к повышенной кровоточивости.

Выделяемый после разрушения эритроцитов гемоглобин подвергается расщеплению. В результате в кровоток поступает продукт деградации – гаптоглобин, а молекулы гемоглобина становятся свободными. Такие свободные молекулы необратимо связываются с молекулами оксида азота (NO), тем самым снижая их количество. NO отвечает за тонус гладкой мускулатуры. Его дефицит и обусловливает следующие симптомы:

• боли в животе;
• головные боли;
• спазмы пищевода и нарушения глотания;
• эректильную дисфункцию.

Выведение гемоглобина с мочой приводит к нарушению работы почек. Постепенно развивается почечная недостаточность, требующая заместительной терапии.

Диагностические и лечебные мероприятия

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

1. Общий анализ крови – для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
2. Проба Кумбса – анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
3. Проточная цитометрия – позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
4. Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
5. Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга - Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии возможно следующими группами препаратов:

1. Стероидные гормоны (Преднизолон, Дексаметазон) угнетают работу иммунной системы, тем самым останавливая разрушение эритроцитов белками системы комплемента.
2. Цитостатики (Экулизумаб) обладают сходным действием. Они подавляют иммунную реакцию и нивелируют признаки пароксизмальной ночной гемоглобинурии.
3. Иногда пациентам для коррекции уровня гемоглобина необходимы трансфузии отмытой, специально подобранной гематологами эритроцитарной массы.
4. Поддерживающая терапия в виде препаратов железа и фолиевой кислоты.

Описанное лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии не может избавить пациента от недуга, а лишь приглушает симптоматику. Реальная терапевтическая опция – трансплантация костного мозга. Эта процедура полностью заменяет пул аномальных стволовых клеток, излечивая заболевание.

Описанное в статье заболевание без соответствующего лечения является потенциально жизнеугрожающим. Осложнения в виде тромбозов и почечной недостаточности могут иметь серьезные последствия для жизни и здоровья. Своевременно начатое лечение может остановить развитие заболевания и продлить полноценную жизнь пациента.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - очень редкое заболевание из группы гемолитических анемий , не считается наследуемой. Приобретается в течение жизни, хотя имеет генетические основы. Суть патологии - изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), приводящие к досрочному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Распространенность составляет около 16 случаев на млн населения, а ежегодная заболеваемость равна 1,3 на млн. Чаще болеют лица в возрасте от 20 до 40 лет, зависимости от пола не выявлено.

В название включены фамилии итальянских исследователей и врачей, потративших годы на изучение: болезнь Маркиафавы-Микели, Штрюбинга-Маркиафавы.

Что такое «гемоглобинурия», чем она вызывается?

Гемоглобинурия - это симптом различных заболеваний, вызывающих распад эритроцитов своим воздействием на мембрану, при этом гемоглобин выходит из клеток и попадает в плазму.

У здорового человека его может быть не более 5% от всего объема плазмы крови. Повышенный уровень гемоглобина в 20-25% наблюдается при врожденных нарушениях или гемоглобинопатиях (β-талассемии, разрушении красных клеток при серповидно-клеточной анемии).

Выраженная гемоглобинурия вызывается состояниями, когда значительно превышаются допустимые нормы гемоглобина в связи с гемолизом эритроцитов . Система макрофагов не в состоянии переработать такой большой объем пигмента, и гемоглобин поступает в мочу.

Причинами гемоглобинурии могут стать:

• острое инфекционное заболевание (грипп);
• воспаление легких;
• травмы;
• интоксикация при отравлении анилиновыми красителями, карболовой кислотой, бертолетовой солью;
• резкое переохлаждение;
• сильное и длительное физическое напряжение;
• переливание разногруппной крови;
• обширные ожоги;
• установлена роль приобретенной мутации гена PIG-A.

Анилиновые красители широко используются в текстильной промышленности, оформлении батика, в службе химчистки и крашения, работа с ними требует осторожности

Гемоглобинурии не бывает без высокого уровня гемоглобина в крови (гемоглобинемии). Предутренние пароксизмы связаны с физиологическим сдвигом кислотно-щелочного равновесия в сторону ацидоза именно в ночное время. Повышенное содержание продуктов распада еще более способствует закислению организма, усилению распада клеток крови.

Патогенез нарушений

Главные изменения при пароксизмальной ночной гемоглобинурии происходят на уровне комплемента. Он представляет собой цепь биохимических реакций, обеспечивающих врожденный иммунитет.

Действующим веществом считается образованный мембранатакующий комплекс. Он содержит около 30 компонентов-регуляторов. Синтез составляющих комплемента зависит от сигналов, полученных из нервной и эндокринной систем. В норме он контролируется специальными белками, не позволяющими разрушать клетки хозяина (человека).

При ночной гемоглобинурии этот процесс теряется. Разрушается липидный слой клеточной оболочки эритроцитов, что вызывает их гибель. Доказана повышенная чувствительность мембраны эритроцитов к составляющим комплемента.

Комплемент необходим для защиты клеток от инфекционных агентов и утилизации продуктов распада микроорганизмов и собственных поврежденных клеток

Другие клетки крови (лейкоциты и тромбоциты) тоже реагируют возникновением дефектов в оболочке. На них не обнаружено скопления иммуноглобулинов, что доказывает отсутствие механизма аутоаллергии и говорит в пользу поражения общей клетки-предшественницы. Именно она получает генетическую информацию (приказ) о разрушающем действии.

Отсутствующий генетический участок стволовой клетки называют GPI-AP. Его недостаток в клоне эритроцитов способствует подверженности гемолизу под воздействием комплемента. Одновременно в организме может существовать нормальный клон эритроцитов.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется, только если патологический клон превалирует над нормальным. Эритроциты из клона с частичным или полным отсутствием GPI-AP обнаруживаются у пациентов методом проточной цитометрии. Важно, что количество патологических клеток у больных неодинаково.

Повышенное тромбообразование при болезни Маркиафавы-Микели связано со стимуляцией свертывания крови освободившимися при разрушении эритроцитов факторами.

Формы заболевания

Классификация клинических форм учитывает лабораторные данные и причинно-следственную связь изменений крови. Принято выделять следующие разновидности:

1. Субклиническая - лабораторных признаков гемолиза нет, только высокочувствительными методами можно выявить небольшое количество клеток с отсутствием GPI-AP. Клиника болезни отсутствует. Часто сочетается с апластической анемией .
2. Классическая - имеются все клинические симптомы, протекает с периодическими обострениями, кроме эритроцитов поражаются лейкоциты и тромбоциты, лабораторно определяют признаки гемолиза (рост ретикулоцитов, сывороточного фермента лактатдегидрогеназы, билирубина, при сниженном уровне гаптоглобина). Аномалий кроветворения в костном мозге не наблюдается.
3. Вызванная недостаточностью костномозгового кроветворения при различных заболеваниях - предполагается сопутствующая или перенесенная патология костного мозга с нарушением кроветворения (при апластической анемии, миелодиспластическом синдроме). По анализам и клинике выявляют все проявления гемолиза на фоне аномалий костномозгового кроветворения.

Согласно другой классификации, предлагается выделять:

• идиопатическую форму или собственно пароксизмальную ночную гемоглобинурию;
• патологию в виде синдрома при различных заболеваниях;
• редко наблюдающийся вид, встречающийся после гипоплазии костного мозга.

Ни одна классификация не основывается на количественном показателе распространенности аномального клона в крови. Показано, что субклиническое течение возможно при 90%-м замещении нормальных клеток. А у других больных возникают тяжелые тромбозы при наличии только 10% измененных эритроцитов.

Симптомы и клиническое течение

Заболевание может начинаться как внезапно (остро), так и иметь постепенное хроническое течение. Периоды обострений называют гемолитическими кризами. Часто им предшествуют перенесенная простуда, связь с инфекцией, контакт с токсическими веществами.

Основные симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии включают:

• боли в животе;
• боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации - боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
• признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) - вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
• желтушность кожи и склер - показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
• нарушение глотания;
• эректильную дисфункцию у мужчин - проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
• повышенную утомляемость;
• одышку, сердцебиение;
• локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
• при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.

Хроническое течение болезни способствует развитию:

• лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
• хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
• высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Эти синдромы становятся наиболее вероятными причинами летального исхода.

Лабораторная диагностика

Диагноз болезни Маркиафавы-Микели ставится после досконального обследования в гематологических центрах, имеющих возможность проведения специфических тестов и анализов.

В периферической крови обнаруживаются:

• эритропения, лейкопения, тромбоцитопения (состояние угнетения общего ростка кровяных клеток называют панцитопенией);
• ретикулоцитоз;
• рост уровня гемоглобина в плазме;
• снижение содержания железа и фолатов.

При исследовании костного мозга обнаруживают:

• признаки активации эритропоэза (производства эритроцитов) за счет скопления клеток-предшественников (нормобластов, плазматических и тучных клеток);
• снижено количество гранулоцитов и мегакариоцитов;
• участки кровоизлияний, скопление гемолизированных эритроцитов в синусах;
• на стадии подавления кроветворения видны зоны жирового перерождения, опустошения.

Специфичными пробами, основанными на повышенной чувствительности дефектных эритроцитов к комплементу в условиях, наиболее благоприятных по составу среды, являются тесты Хема (кислотный) и Хартмана (с сахарозой).

Обе пробы проверяют «выживаемость» эритроцитов образца крови, помещенного в слабый раствор. Проба Хема положительна при разрушении 5% и более, а Хартмана - 4% и более.

Тест Кумбса проводится для исключения связи с аутоиммунным механизмом разрушения клеток, он отрицателен при ночной гемоглобинурии.

Окрашивание мочи говорит о значительном содержании в ней оксигемоглобина

Исследование мочи показало, что одним из начальных признаков ночной гемоглобинурии является утренняя и ночная порции мочи, окрашенные в темно-красный цвет. Со временем собранная моча разделяется на слои:

• сверху жидкость прозрачная, но сохраняющая окрашивание;
• снизу определяются частицы отмерших клеток органического происхождения.

От каких заболеваний следует отличать ночную гемоглобинурию?

Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии проводится с другими, похожими по клиническому течению анемиями, прежде всего с гемолитической анемией аутоиммунного типа и апластической.

Общими признаками являются:

• резкое снижение количества эритроцитов;
• ретикулоцитоз;
• наличие желтухи;
• лихорадка;
• повышение концентрации свободного билирубина;
• склонность к тромбообразованию;
• умеренное увеличение печени и селезенки.

При анемиях нет высоких цифр гемоглобина в плазме крови, уробилина в моче. Отрицательны лабораторные тесты Хема, Хартмана, но положительна проба Кумбса.

Значительно затруднена диагностика, если заболевание протекает в виде временных кризов на фоне острой формы миелобластного лейкоза, эритромиелоза, остеомиелосклероза, метастатического поражения костного мозга при злокачественных опухолях.

Эритроцитарная масса хранится в холоде в специальных упаковках

Лечение

До настоящего времени нет эффективного способа прекращения распада эритроцитов. Остается только использовать заместительную возможность и переливать пациенту отмытую эритроцитарную массу доноров.

Важной особенностью является хорошее «отношение» организма пациента к вводимым чужеродным клеткам, практически нет реакции отторжения. Учитывая наличие в оболочках здоровых клеток GPI-AP и отсутствие в них генетических мутаций, удается поддержать кроветворение пациента.

Используемая для переливания кровь должна храниться в замороженном состоянии не менее недели с целью полного уничтожения в ней лейкоцитов. Попав к пациенту, они могут стать причиной обострения гемолиза из-за повышенной сенсибилизации и активации комплемента.

При частых переливаниях все же возможно образование противоэритроцитарных антител. Таким больным последующую трансфузию проводят после нескольких процедур отмывания эритроцитов физраствором и проверки донорской крови с помощью реакции Кумбса.

Число переливаний обычно назначается не менее пяти, но зависит от тяжести состояния больного и реакции на лечение.

Для стимулирования правильного гемопоэза используют Неробол (анаболический гормональный препарат) курсами до трех месяцев. При этом возможно изменение функционального состояния печени.

С целью лечения и предупреждения тромбообразования применяют Гепарин с последующим переходом на поддерживающие дозы антикоагулянтов непрямого действия.

Для компенсации потерь железа назначают препараты в таблетках.

Показанием к удалению селезенки может быть резкое увеличение, признаки инфаркта. Спленэктомия проводится редко.

Для защиты печени назначаются препараты гепатопротекторного действия. Иногда помогает стероидная терапия.

Препарат вводится только внутривенно капельно

В последние годы появилась информация о применении лекарственного препарата Экулизумаб (Солирис), изготовленного из моноклональных антител. Судя по имеющимся сообщениям, он блокирует гемолиз, способен противостоять комплементу крови. Препарат считается самым дорогим в мире лекарством. Его действие и негативные эффекты недостаточно изучены.

Ночная гемоглобинурия пока не имеет специфического лечения. Даже при достаточной поддерживающей терапии больные живут около пяти лет после начала болезни. Профилактики не существует. Всем стоит придерживаться правильного поведения при работе и вынужденном контакте с токсическими соединениями.

Болезнь Маркиафавы-Микеле, пароксизмальная ночная гемоглобинурия с постоянной гемосидеринурией, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы - своеобразная приобретенная гемолитическая анемия, протекающая с постоянным внутрисосудистым гемолизом, гемосидеринурией, угнетением грануло- и тромбоцитопоэза.

Причины:

Причины болезни связаны с внутрисосудистым разрушением эритроцитов, дефектных в значительной своей части. Наряду с патологической популяцией эритроцитов сохраняется и часть нормальных клеток, имеющих нормальный срок жизни. Обнаружены нарушения в структуре гранулоцитов и тромбоцитов. Болезнь не является наследственной, но какие-либо внешние факторы, провоцирующие образования дефектной популяции клеток, которая является клоном, т.е. потомством одной первоначально измененной клетки, не известны.

Тромботические осложнения при ПНГ связаны с внутрисосудистым гемолизом, провоцирующим тромбообразование. Происхождение важного, но далеко не обязательного признака болезни - пароксизмов гемоглобинурии ночью или утром - остается неясным.
Пароксизм связан не со временем суток, а со сном, который днем также может вызвать криз. Отмечается повышенная комплементчувствительность патологических эритроцитов при ПНГ. Возможно, именно это является основой для провокации гемолитического криза переливанием свежей крови, в которой содержатся факторы, активирующие комплемент. Переливание крови, хранившейся более недели, гемолиза не провоцирует.

Симптомы пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Заболевание развивается медленно: появляются признаки умеренной анемии, слабость, утомляемость, сердцебиение при нагрузке, боль в животе, нередко связанная с тромбозом мезентериальных сосудов. Кожа и слизистые оболочки бледно-желтушные, сероватые в связи с анемией и отложением гемосидерина. Характерны признаки внутрисосудистого гемолиза.

Появление черной мочи - непостоянный признак. Поскольку ПНГ часто сопровождается лейкопенией (преимущественно за счет гранулоцитопении), возможны хронические инфекционные осложнения. Тромбоцитопения может осложниться геморрагическим синдромом. Длительное выделение с мочой гемоглобина и гемосидерина постепенно ведет к развитию железодефицитного состояния - возникает астенический синдром, появляются сухость кожи, ломкость ногтей.

Картина крови характеризуется вначале нормохромной, а затем гипохромной анемией, небольшим ретикулоцитозом (2-4% и более), лейкопенией и тромбоцитопенией. Морфология эритроцитов не имеет характерных признаков. В костном мозге наблюдается гиперплазия красного ростка, но в трепанате отмечается незначительное увеличение клеточности костного мозга, который по мере развития болезни может стать гипопластичным.

В связи с постоянно текущим внутрисосудистым гемолизом в плазме повышено содержание свободного гемоглобина (в норме - менее 0,05 г/л). Уровень сывороточного железа вначале нормален, затем может быть значительно снижен. Наряду с типичным началом болезни, когда преобладает гемолитический синдром, возможно развитие картины апластического синдрома, который через несколько лет может осложниться гемолитическим кризом с типичной ночной гемоглобинурией. Чаще гемолитический криз провоцирует переливание крови.

Диагноз:

Диагноз устанавливают на основании признаков внутрисосудистого гемолиза (анемия, небольшой ретикулоцитоз, гемосидерин в моче). Уточняют диагноз специальными исследованиями (положительная сахарозная проба, проба Хема, отрицательная проба Кумбса).

Похожая по внешним проявлениям на ПНГ гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии, протекающая с внутрисосудистым гемолизом, характеризуется наличием гемолизинов в сыворотке крови, положительной пробой Кумбса. В отличие от ПНГ при ней нет лейкопении и тромбоцитопении, обычно хороший эффект дает преднизолон. Отличить от апластической анемии ПНГ позволяет картина костного мозга: при аплазии трепанат характеризуется преобладанием жира, при гемолизе - клеточной гиперплазией, однако в редких случаях ПНГ может развиться картина гипоплазии костного мозга, хотя в моче постоянно обнаруживают гемосидерин, а в крови - ретикулоцитоз.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Лечение при отсутствии выраженной анемии не проводится. Тяжелый анемический синдром требует переливания эритроцитов; наилучшие результаты дает переливание отмытых или выдержанных в течение 7-10 дней эритроцитов. При гипоплазии кроветворения показаны анаболитические стероиды: неробол - по 10-20 мг в день или ретаболил - по 50 мг внутримышечно в течение 2-3 недель.

Применяют препараты железа, но они могут иногда провоцировать гемолитический криз. Для предупреждения криза железо назначают в малых дозах на фоне лечения анаболическими стероидами. При тромбозах показан гепарин: при первой инъекции внутривенно вводят 10 000 ЕД, затем по 5-10 тыс. ЕД 2-3 раза в день под кожу живота (тонкой иглой на глубину 2 см в жировую клетчатку) под контролем свертывания крови. Противопоказания к лечению гепарином - недавнее обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, а также наличие источников кровотечения.

Материалы представлены из учебного пособия РУДН

Анемии. Клиника, диагностика и лечение / Стуклов Н.И., Альпидовский В.К., Огурцов П.П. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2013. – 264 с.

Копирование и тиражирование материалов без указания авторов запрещено и преследуется по закону.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) – это приобретенная клоновая гемолитическая анемия, связанная с дефектом мембраны клеток крови, поэтому заболевание рассматривается в группе мембранопатий и является единственной приобретенной мембранопатией среди болезней этой группы. Мутация, приводящая к дефекту мембраны при ПНГ происходит на уровне полипотентной стволовой клетки, причем причина мутации остается неясной.

ПНГ встречается с частотой 1:500000 населения. Болеют люди всех возрастных групп, но чаще – в возрасте 30 – 40 лет. Мужчины и женщины болеют одинаково часто.

Этиология и патогенез

Точечная мутация гена PIGA на 22 хромосоме или Х-хромосоме полипотентной стволовой клетки (ПСК) приводит к нарушению образования на поверхности клеток крови фосфатидилинолиновой кислоты и белков CD 55 и CD 59, формирующих в нормальных клетках систему, блокирующую повреждающее действие на мембрану активизированного комплемента за счет образования каскада CD 5 b –9 – комплекса, протеолитически воздействующего на клеточную мембрану.

Таким образом, отсутствие на поверхности клеток крови факторов, препятствующих функции комплемента, и приводит к лизису дефектных эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

При ПНГ в крови больных существуют два клона: нормальный и патологический, и от соотношения этих клонов во многом зависит клиническая картина и тяжесть течения болезни.

Клиника

Протеолитическое действие активированного комплемента приводит к внутрисосудистому разрушению дефектных эритроцитов, что проявляется гемоглобинурией . Активация комплемента происходит ночью во время сна, вследствие сдвига рН в кислую сторону.

Клинически гемолиз во время сна проявляется выделением черной мочи во время утреннего диуреза, жалобами на недомогание, головокружение, появление желтизны склер. Кроме того, гемолиз могут провоцировать инфекционные заболевания и некоторые лекарственные средства.

Помимо анемических симптомов, связанных с гемолизом, важную роль в клинике ПНГ играют тромботические осложнения , обусловленные освобождением из разрушенных клеток тромбопластина и ряда активных ферментов.

Нередко, одной из первых жалоб больного являются боли в животе, симулирующие разнообразную острую абдоминальную патологию. Боли в животе связаны с тромбозами мелких мезентериальных артерий.

Тромбофлебит встречается у 12% больных ПНГ и может протекать по-разному. При одном из вариантов состояние больных вне кризов вполне удовлетворительное, содержание Hb – около 80 – 90 г/л. У других больных тяжелые гемолитические кризы следуют один за другим, приводя к выраженной анемии. Они часто сопровождаются тромботическими осложнениями.

Лабораторные данные

Во время гемолитического криза может наблюдаться резкое снижение уровня гемоглобина до 20 г/л и ниже, и параллельное снижение числа эритроцитов. В период ремиссии содержание Hb и эритроцитов повышается, однако, в редких случаях достигает нижней границы нормы.В отличие от большинства мембранопатий, дефект оболочки эритроцитов при ПНГ не сопровождается характерными изменениями формы патологических эритроцитов. Анемия в большинстве случаев носит нормоцитарный и нормохромный характер. Однако, при значительной потере железа с мочой (в результате гемоглобинурии и гемосидеринурии) развивается гипохромия эритроцитов. Содержание ретикулоцитов повышено, но в значительно меньшей степени, чем при врожденных мембранопатиях со сходной интенсивностью гемолиза. Аномальных гемоглобинов и снижения активности энзимов (кроме ацетилхолинэстеразы) в эритроцитах при ПНГ не обнаружено. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена. При инкубации эритроцитов больных ПНГ в стерильных условиях наблюдается больший, чем в норме аутогемолиз, который, однако, не уменьшается при добавлении глюкозы.

Число лейкоцитов в большинстве случаев снижено вследствие нейтропении. Иногда наблюдается левый сдвиг в лейкограмме.

Число тромбоцитов обычно также снижено. Функции тромбоцитов не нарушены.

При исследовании костного мозга обнаруживается эритроидная гиперплазия и признаки недостаточности костномозгового кроветворения в виде нарушения вызревания клеток красного ряда и гранулоцитарных элементов, а также уменьшение числа мегакариоцитов, нередко с нарушением отшнуровки кровяных пластинок. У некоторых больных ПНГ наряду с признаками дисгематопоэза обнаруживается костномозговая гипоплазия, свойственная апластической анемии.

В тех случаях, когда комплемент-чувствительные ПНГ-эритроциты и симптомы внутрисосудистого гемолиза обнаруживаются у больных с ранее установленной аплазией кроветворения, диагностируется ПНГ-синдром, развившийся на фоне апластической анемии.

Однако, следует помнить о редких случаях ПНГ, которые заканчиваются апластической анемией вследствие истощения костномозгового кроветворения тяжелыми гемолитическими кризами и другими неблагоприятными воздействиями (инфекции, некоторые лекарственные агенты и т.д.).

Важным лабораторным признаком ПНГ является гемоглобинурия. Содержание свободного гемоглобина в плазме вследствие внутрисосудистой деструкции эритроцитов при ПНГ, в зависимости от выраженности гемолиза, колеблется от 11 до 280 мг% (при норме до 4 мг%).

Содержание билирубина обычно нерезко повышено, в основном за счет неконъюгированной фракции. Уровень железа сыворотки при ПНГ зависит от фазы заболевания: при гемолитических кризах в связи с выходом железа гемоглобина в плазму наблюдается ферритинемия, а в период спокойного течения из-за потери железа с мочой – гипоферритинемия. Дефицит железа при ПНГ, в отличие от железодефицитных анемий, сопровождается одновременным понижением общей и латентной железосвязывающей способности, обусловленным, по-видимому, нарушением синтеза трансферрина в печени.

При исследовании мочи у большинства больных ПНГ обнаруживается гемоглобинурия. При ПНГ гемоглобин появляется в моче при его сравнительно невысокой концентрации в плазме, что связано с понижением содержания плазменного гаптоглобина. Во время экскреции гемоглобина почками часть его реабсорбируется и откладывается в эпителии канальцев виде гемосидерина, который затем выделяется с мочой. Интересно, что гемосидеринурию при ПНГ удается уловить чаще, чем гемоглобинурию, поскольку она развивается и вне гемолитического криза.

Диагностика заболевания связана с выявлением характерной клинической картины, лабораторными признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинемия (красный цвет сыворотки крови после центрифугирования), снижение гаптоглобина к крови, незначительная непрямая биллирубинемия, увеличение ЛДГ, гемоглобинурия, гемосидеринурия). Диагноз ПНГ основывается на обнаружении свойственных этому заболеванию комплемент-чувствительных эритроцитов. Для этой цели используются кислотный тест Хема и более чувствительная сахарозная проба .

При постановке теста Хема исследуемые эритроциты инкубируются в подкисленной до рН 6,4 нормальной сыворотке. В этих условиях лизируются только комплемент-чувствительные эритроциты. Следует помнить, что при небольшом содержании ПНГ-эритроцитов в крови больного и при низкой активности комплемента в сыворотке тест Хема может дать отрицательные результаты.

Более чувствительной является сахарозная проба, при которой исследуемые эритроциты и небольшое количество нормальной сыворотки помещаются в изотонический раствор сахарозы. В условиях пониженного напряжения в сахарозной среде происходит более активная фиксация комплемента на поверхности эритроцитов и лизис комплемент-чувствительных ПНГ-эритроцитов.

Доказательством наличия ПНГ-клона является обнаружение на мембране клеток, признаков, характерных для повреждения гена PIG A. Современные методы проточной цитофлуорометрии позволяют определять наличие эритроцитов с полным или частичным дефицитом молекул CD59 на мембране, однако патологические эритроциты не всегда могут обнаруживаться, учитывая наличие выраженного их гемолиза. Наиболее достоверным является исследование гранулоцитов моноцитов, так как ядросодержащие клетки менее подвержены действию комплемента.

Лечение

Вследствие отсутствия четких представлений о патогенезе ПНГ лечение этого заболевания в настоящее время носит симптоматический характер.

В целях борьбы с анемией используются заместительные гемотрансфузии, частота которых зависит от выраженности гемолиза и компенсаторной активности костного мозга. Следует помнить, что переливание свежей цельной крови больным ПНГ часто сопровождается усилением гемолиза. Причина этой реакции неясна. Больные ПНГ лучше переносят переливания цельной крови или эритроцитарной массы длительных сроков хранения (более 7 – 8 дней) и трансфузии 3 – 5-кратно отмытых эритроцитов, освобожденных от лейкоцитов и тромбоцитов. Применение отмытых эритроцитов является лучшим трансфузиологическим методом в лечении ПНГ. При появлении реакции и на отмытые эритроциты из-за развития изосенсибилизации необходим индивидуальный подбор донора по непрямой реакции Кумбса (рис. 12).

Важное место в лечении ПНГ занимают препараты железа и андрогенные гормоны . Терапия препаратами железа рекомендуется больным с ПНГ при обнаружении гипохромии эритроцитов и снижения уровня железа сыворотки в период спокойного течения заболевания. Препараты железа нужно применять осторожно (небольшими дозами и только peros ), поскольку известна их способность провоцировать у некоторых больных ПНГ тяжелые гемолитические кризы.

Использование андрогенов при ПНГ основывается на стимулирующем влиянии этих гормонов на эритропоэз. Назначение Нерабола или его аналогов в дозе 30 – 40 мг/день способствует более быстрому восстановлению уровня гемоглобина после гемолитического эпизода и тем самым заметно снижает потребность в гемотрансфузиях. Особенно эффективным оказывается применение андрогенов при ПНГ с гипоплазией кроветворения.

Тактика лечения тромботических осложнений зависит от локализации тромбозов, их давности и состояния свертывающей системы. В случаях, когда это осложнение угрожает жизни больного, необходимо применение комплексной тромболитической и антикоагулянтной терапии (фибринолизин или урокиназа, никотиновая кислота, гепарин и антикоагулянты непрямого действия) по общетерапевтическим правилам и в достаточных дозировках.

Поскольку имеются сообщения об усилении гемолиза после введения гепарина, этот антикоагулянт должен применяться с большой осторожностью.

Спленэктомия при ПНГ не показана, так как послеоперационный период часто осложняется тромбозами мезентериальных сосудов. Риск операции допустим только при наличии выраженных симптомов гиперспленизма: глубокой лейкопении, осложненной частыми инфекциями и/или тромбоцитопении, сопровождающиеся тяжелым геморрагическом синдромом.

Разработан современный геннотехнологический препарат Экулизумаб(eculizumab) (Солирис, SOLIRIS®), который зарегистрирован FDA (Food and Drug administration)для лечения детей и взрослых, страдающих ПНГ. Экулизумаб является гликозилированным гуманизированным моноклональным антителом - каппа-иммуноглобулином (IgG2/4k), который связывается с белком С5 комплемента человека и подавляет активацию комплемент-опосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков иммуноглобулина человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. В состав экулизумаба входят две тяжелые цепи, по 448 аминокислот в каждой, и две легкие цепи, по 214 аминокислот в каждой. Молекулярная масса составляет 147870 Да. Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. В процессе производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удаления вирусов.

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b–9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных ПНГ. С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов. Назначение больным препарата Солирис сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Благодаря уникальным новым клиническим результатам и открывающимся терапевтическим возможностям для врачей по сохранению полноценной жизни и здоровья больных, Экулизумаб был зарегистрирован в ускоренном порядке, без проведения третей фазы клинических исследований – это позволит сохранить много жизней, как детей так и взрослых.

В связи с этим, вслед за регистрацией в США, Европейский Комитет по лекарственным средствам вынес положительное заключение об ускоренной регистрации Экулизумаба в Европе, которая также ожидается в ближайшее время.

Учитывая высокую стоимость экулизумаба, невозможность с его помощью воздействовать на причину заболевания и то, что применять его необходимо всю жизнь, к нему более всего применима стратегия резерва, предназначенного специально для больных с высоким количеством ПНГ-клеток или для больных с наклонностью к тромбообразованию, не зависящему от величины ПНГ-клона.

В настоящее время единственным способом радикального лечения ПНГ является аллогенная трансплантация костного мозга.

Течение и прогноз

Прогноз зависит от тяжести течения основного заболевания, хуже у больных, зависимых от гемотрансфузий, с тяжёлыми тробмозами. У 10% больных наблюдаются спонтанные ремиссии заболевания, у других трансформация в апластическую анемию, МДС, у 5% – в острый лейкоз. В среднем продолжительность жизни составляет 10 – 15 лет.

ПНГ – хроническое и в настоящее время еще полностью неизлечимое заболевание. Тяжесть ПНГ и прогноз во многом зависят от величины комплемент-чувствительной популяции эритроцитов, компенсаторной способности костного мозга и появления осложнений, особенно венозных тромбозов. Представление о тяжелом прогнозе при ПНГ за последнее время в связи с внедрением активной симптоматической терапии в значительной мере изменилось.

Увеличилось количество больных, длительно находящихся в состоянии клинико-гематологической компенсации и ведущих в это время нормальный образ жизни. Снизилась частота тяжелых, угрожающих жизни тромбозов. У некоторых больных со временем отмечается смягчение течения заболевания с уменьшением пропорции комплемент-чувствительных эритроцитов. В редких случаях описывается полное исчезновение патологических эритроцитов, что свидетельствует о принципиальной возможности излечения заболевания.