10. Фармакокинетика и фармакодинамика – определение, разделы. Основные показатели фармакокинетики.

Фармакокинетика - это раздел фармакологии о всасывании, распределении в организме, депонировании, метаболизме и выведении веществ.

Положения Фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.). II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %). Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы). Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию. III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О 2 и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов). IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

Основные показатели фармакокинетики

лекарственных препаратов

– Константа скорости абсорбции(Ка), характеризующая скорость их поступле­ния в организм.

– Константа скорости элиминации (Кel), характеризующая скорость их био­трансформации в организме.

– Константа скорости экскреции(Кex), характеризующая скорость их выведе­ния из организма (через легкие, кожу, пищеварительный и мочевой тракт).

– Период полуабсорбции (Т 1/2 , a) как время, необходимое для всасывания их поло­винной дозы из места введения в кровь (Т 1/2 , a = 0,693/Ка).

– Период полураспределения (Т 1/2 , a) как время, за которое их концентрация в крови достигает 50 % от равновесной между кровью и тканями.

– Период полувыведения(Т 1/2) как время, за которое их концентрация в крови уменьшается наполовину (Т 1/2 = 0,693/Кel).

– Кажущаяся начальная концентрация (С 0), которая была бы достигнута в плаз­ме крови при их внутривенном введении и мгновенном распределении в орга­нах и тканях.

– Равновесная концентрация (Сss), устанавливаемая в плазме (сыворотке) крови при их поступлении в организм с постоянной скоростью (при прерывистом введении (приеме) через одинаковые промежутки времени в одинаковых до­зах выделяют максимальную (Сss max) и минимальную (Сss min) равновесные концентрации).

– Объем распределения (Vd) как условный объем жидкости, в котором необхо­димо растворить поступившую в организм их дозу (D) для получения концен­трации, равная кажущейся начальной (С0).

– Общий (Clt), почечный (Clr) и внепочечный (Cler) клиренсы, характеризую­щие скорость освобождения от них организма и, соответственно, выведение их с мочой и другими путями (прежде всего с желчью) (Clt = Clr + Cler).

– Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC), связанная с их другими фа­рмакокинетическими характеристиками (объемом распределения, общим клиренсом), при их линейной кинетике в организме величина AUC пропор­циональна дозе, попавшей в системный кровоток.

– Абсолютная биодоступность (f) как часть дозы, достигшая системного крово­тока после внесосудистого введения (%).

Показателем элиминации лекарственного препарата является клиренс (мл/мин). Выделяют общий, почечный и печеночный клиренс. Общий клиренс есть сумма по­чечного и печеночного клиренсов и определяется как объем плазмы крови, который очищается от лекарственного препарата за единицу времени. Клиренс используется для расчета дозы лекарственного препарата, необходимой для поддержания его рав­новесной концентрации (поддерживающей дозы) в крови. Равновесная концентрация устанавливается, когда количество абсорбирующегося и количество вводимого пре­парата равны друг другу.

В изучении фармакокинетики лекарственных препаратов важное место занимает математическое моделирование.

Существует много математических методов и моделей, от простейших одномер­ных до разного уровня сложности многомерных.

Использование математического моделирования позволяет в деталях с выведе­нием характерных констант исследовать фармакокинетику лекарственных препа­ратов, как по времени, так и пространству (по органам и тканям).

Фармакодинамика - раздел, изучающий биологические эффекты веществ, их локализацию и механизм действия.

Основные Положения Фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами. II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.). III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные. IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Механизмы действия лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств оказывает лечебное действие путем изменения деятельности физиологических систем клеток, которые вырабатывались у организма в процессе эволюции. Под влиянием лекарственного вещества в организме, как правило, не возникает новый тип деятельности клеток, лишь изменяется скорость протекания различных естественных процессов. Торможение или возбуждение физиологических процессов приводит к снижению или усилению соответствующих функций тканей организма.

Лекарственные средства могут действовать на специфические рецепторы, ферменты, мембраны клеток или прямо взаимодействовать с веществами клеток. Подробно механизмы действия лекарственных веществ изучаются в курсе общей или экспериментальной фармакологии. Ниже мы приводим лишь некоторые примеры основных механизмов действия лекарственных средств.

Действие на специфические рецепторы . Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте.

Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (м-холинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и н-холинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α 1 ,α 2 , β 1, β 2 .

Выделяют также H 1 - и Н 2 -гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы.

Влияние на активность ферментов. Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, физостигмин и неостигмин снижают активность холинэстеразы, разрушающей ацетилхолин, и дают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (ипразид, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зиксорин, повышая активность глюкуронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови.

Физико-химическое действие на мембраны клеток . Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов.

Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза.

Прямое химическое взаимодействие. Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами.

Связь "доза-эффект"

Является важным фармакодинамическим показателем. Обычно этот показатель представляет собой не простое арифметическое отношение и может графически выражаться по-разному: линейно, изогнутой вверх либо вниз кривой, сигмоидальной линией.

Каждое лекарство обладает рядом желательных и нежелательных свойств. Чаще всего при увеличении дозы лекарства до определенного предела желаемый эффект возрастает, но при этом могут возникать нежелательные эффекты. Лекарство может иметь не одну, а несколько кривых отношения "доза-эффект" для его различных сторон действия. Отношение доз лекарства, при которых вызывается нежелательный или желаемый эффект, используют для характеристики границы безопасности или терапевтического индекса препарата. Терапевтический индекс препарата можно рассчитывать по соотношению его концентраций в плазме крови, вызывающих нежелательные (побочные) эффекты, и концентраций, оказывающих терапевтическое действие, что более точно может характеризовать соотношение эффективности и риска применения данного лекарства.

Методы для изучения фармакодинамики должны обладать рядом важных свойств:

а) высокой чувствительностью - способностью выявлять большую часть тех отклонений от исходного состояния, на которое пытаются воздействовать, а также оценивать положительные изменения в организме.

б) высокой специфичностью - способностью относительно редко давать "ложноположительные" результаты.

в) высокой воспроизводимостью - способностью данным методом стабильно отображать характеристики состояния больных при повторных исследованиях в одинаковых условиях у одних и тех же больных при отсутствии какой-либо динамики в состоянии этих больных по другим клиническим данным.

Органические вещества подвергаются в организме различным химическим превращениям (биотрансформации). Выделяют два вида превращений лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Конъюгация – биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок. (Рис.2)

ЭКСКРЕЦИЯ

Рис. 2 Пути биотрансформации ЛС в организме

Эти процессы влекут за собой инактивацию или разрушение лекарственных веществ (детоксикацию), образование менее активных соединений, гидрофильных и легко выводимых из организма.

Иногда в результате метаболизма некоторых веществ образуются более активные соединения – фармакологически активные метаболиты . В этом случае речь идет о «пролекарстве» .

Главная роль в биотрансформации принадлежит микросомальнымферментам печени , поэтому мы говорим о барьерной и обезвреживающей функции печени. При заболеваниях печени нарушаются процессы биотрансформации и несколько усиливается действие ЛС (за исключением «пролекарств»).

Выделение лекарственных веществ из организма (экскреция)

Лекарственные вещества через определенное время выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Гидрофильны е (растворимые в воде) вещества выделяются почками. Таким способом выделяется большинство ЛС. Поэтому при отравлении для ускорения удаления яда из организма вводят диуретики (Рис.3).

Многие липофильны е (растворимые в жирах) лекарственные вещества и их метаболиты выводятся через печень в составе желчи, поступающей в кишечник. Выделившиеся в кишечник с желчью ЛС и их метаболиты могут выделиться с калом, всосаться обратно в кровь или подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника. Таким образом, лекарственное средство долго задерживается в организме. Этот циклический процесс носит название кишечно-печеночной циркуляции (энтерогепатический кумуляции) – дигитоксин, дифенин. Это необходимо учитывать при назначении ЛС, обладающих токсическим действием на печень и больным с заболеванием печени.

МЕТАБОЛИЗМ

АБСОРБЦИЯПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ

(гидрофильные)

ЛС

липофильное

(ацетилирование

окисление

восстановление

гидролиз

конъюгация

ЛС

гидрофильное

Рис. 3 Всасывание, метаболизм и выведение ЛС

Лекарственные вещества могут выводиться через потовые и сальные железы (йод, бром, салицилаты). Летучие лекарственные вещества выделяются через легкие с выдыхаемым воздухом. Молочные железы выделяют с молоком различные соединения (снотворные, спирт, антибиотики, сульфаниламиды), что следует учитывать при назначении лекарственного средства кормящим женщинам.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация (от лат. – eliminare – изгонять).

Константа скорости экскреции – скорость выведения ЛС с мочой и другими путями.

Общий клиренс (от англ. сlearance – очистка) ЛС – объем плазмы крови, очищаемый от ЛС за единицу времени (мл/мин) за счет выведения почками, печенью и доугими путями.

Период полувыведения (Т 0,5) – время, в течение которого концентрация ЛС в плазме уменьшается наполовину от ее начальной величины.

Этот показатель отражает связь между объемом распределения и клиренсом вещества. Известно, что при введении постоянной поддерживающей дозы ЛС через одинаковые временные интервалы, в среднем через 4-5 Т 0,5 в плазме крови создается его равновесная концентрация (см. ниже). Поэтому через этот период чаще всего оценивается эффективность лечения.

Чем короче Т 0,5, тем быстрее наступает и прекращается лечебное действие ЛС, тем более выражены колебания его равновесной концентрации. Поэтому для уменьшения резких колебаний равновесной концентрации при длительной терапии используют ретардные формы ЛС.

Глава 2.2 Вопросы фармакодинамики

Фармакодинамика (от греч. рharmakon – лекарство, dinamis – cила) – раздел общей фармакологии, рассматривающий механизмы и локализацию действия лекарственных средств, изменения в органах и тканях под действием лекарственных веществ, т.е. фармакологические эффекты.

Механизм действия ЛС

Лекарственные вещества, воздействуя на организм, вызывают изменения в деятельности определенных органов, тканей и систем (усиливают работу сердца, устраняют спазм бронхов, понижают или повышают артериальное давление и т.д.). Подобные изменения называются фармакологическими эффектами. Для каждого ЛС характерны определенные фармакологические эффекты. Совокупность эффектов ЛС характеризует спектр его действия .

Все эффекты являются результатом взаимодействия ЛС с клетками и внутриклеточными образованиями тканей и органов или внеклеточными образованиями (например, ферментами). Под механизмом действия ЛС понимают характер взаимодействия его с клетками, обуславливающий специфические для данного вещества фармакологические эффекты.

1 - Чаще всего лекарственные вещества взаимодействуют со специфическими рецепторами клеточных мембран, через которые осуществляется регуляция деятельности органов и систем. Рецепторы – это активные группировки макромолекул, с которыми специфически взаимодействуют медиаторы или гормоны.

Лекарственные вещества, стимулирующие (возбуждающие) эти рецепторы и вызывающие такие эффекты, как и эндогенные вещества (медиаторы), получили название миметиков (от греч. – mimesis – подражание) или стимуляторов или агонистов (от греч. agonistes – соперник, agon - борьба). Агонисты благодаря сходству с естественными медиаторами стимулируют рецепторы, но действуют более продолжительно в связи с их большей устойчивостью к разрушению.

Вещества, угнетающие (блокирующие) рецепторы и препятствующие действию эндогенных веществ называются блокаторами или ингибиторами или антагонистами . Антагонисты, занимая рецептор, не вызывают их активацию и не позволяют естественному агонисту активировать рецепторы. (Рис.4).

Нервное окончание

Рис. 4 Принципы действия лекарственных веществ в области синапса

2 - Во многих случаях действие ЛС связано с их влияниями на ферментные системы или отдельные ферменты ;

3 - Иногда лекарственные средства угнетают транспорт ионов через клеточные мембраны или стабилизируют клеточные мембраны

4 - Ряд веществ влияют на метаболические процессы внутри клетки, а также проявляют другие механизмы действия, которые будут рассмотрены в соответствующих разделах частной фармакологии.

При взаимодействии с соответствующими частями клеток и внеклеточных образований лекарственные вещества вступают в химические связи: ионные, ковалентные, ван-дер-ваальсовы и др.

Действие ЛС может быть специфическим и неспецифическим . К ЛС, обладающим специфическим действием, относятся ЛС, действующие на определенные воспринимающие субстанции (рецепторы, каналы и др.) и вызывающие четко обозначенный фармакологический эффект. Ярким примером может служить действие ЛС, блокирующих или возбуждающих симпатическую или парасимпатическую нервную систему. К неспецифическим относятся вызываемые ЛС разнообразные эффекты, ни один из которых невозможно обозначить как основной фармакологический эффект. К таким ЛС относятся витамины, микроэлементы, адаптогены и др.

Селективность действия ЛС – это способность оказывать определенный желаемый эффект и не вызывать другие нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов, каналов, ферментов и др.

Фармакологическая активность ЛС – способность вещества или комбинации нескольких веществ изменять состояние и функции живого организма.

Эффективность ЛС – характеристика степени положительного влияния ЛС на течение или продолжительность заболевания, предотвращение беременности, реабилитацию больных путем внутреннего или внешнего применения.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии (греч. pharmakon – лекарство и kinētikos – относящийся к движению), изучающий закономерности абсорбции, распределения, превращения (биотрансформации) и экскреции (элиминации) лекарственных веществ в организме человека и животных.

Абсорбция – всасывание лекарственного препарата. Введенное лекарство переходит из места введения (например, желудочно-кишечный тракт, мышца) в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства (параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства достигла системного кровотока). Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество попадает в кровоток сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%.

При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров , клеточных и субклеточных структур.

В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и осмос , при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны. Эти же механизмы транспорта через мембраны участвуют в распределении лекарств в организме, и при их выведении.

Распределение – проникновение лекарственного средства в различные органы, ткани и жидкости организма. От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Для того чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там длительное время.

В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз. Неравномерное распределение лекарственного препарата в тканях обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Клеточные мембраны – главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной “пропускной способностью”. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры между кровью и тканями мозга – гематоэнцефалический барьер и между кровью матери и плода – плацентарный барьер .

В сосудистом русле лекарственное вещество в большей или меньшей степени связывается с белками плазмы. Комплексы “белок + лекарство” не способны “протиснуться” сквозь стенку капилляра. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет к замедлению наступления эффекта и увеличению продолжительности действия лекарств.

Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство там, где необходимо его действие.

Метаболизм – биотрансформация лекарственного средства с образованием одного или нескольких метаболитов.

Часть лекарственных средств действует в организме и выводится в неизмененном виде, а часть подвергается в организме биотрансформации. В биотрансформации лекарственных веществ в организме человека и животных принимают участие различные органы и ткани – печень, легкие, кожа, почки, плацента. Наиболее активно процессы биотрансформации лекарственных средств протекают в печени, что связано с выполнением этим органом детоксикационной, барьерной и экскреторной функций.

Можно выделить два основных направления биотрансформации лекарственных веществ – метаболическую трансформацию и конъюгацию.

Под метаболической трансформацией понимают окисление, восстановление или гидролиз поступившего лекарственного вещества микросомальными оксидазами печени либо других органов.

Под конъюгацией понимают биохимический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам различного рода химических группировок или молекул эндогенных соединений.

При описанных процессах лекарственные средства, поступающие в организм, превращаются в более водорастворимые соединения. Это, с одной стороны, может привести к изменению активности, а с другой к выведению этих веществ из организма.

В результате метаболической трансформации и конъюгации лекарственные средства обычно изменяются, либо же совсем лишаются своей фармакологической активности.

Метаболизм или биотрансформация лекарственного препарата часто приводит к превращению жирорастворимых веществ в полярные и наконец, водорастворимые. Эти метаболиты в меньшей степени биологически активны, а биотрансформация облегчает их экскрецию с мочой или желчью.

Экскреция – выведение лекарств из организма после того, как они частично или полностью превращаются в водорастворимые метаболиты (некоторые препараты экскретируются в неизмененном виде); экскреция лекарств осуществляется с мочой, желчью, выдыхаемым воздухом, потом, молоком, калом, со слюной.

Экскреция лекарств кишечная – выведение лекарств сначала с желчью, а затем с калом.

Экскреция лекарств легочная – выведение лекарств через легкие, преимущественно средств для ингаляционного наркоза.

Экскреция лекарств почечная – основной путь экскреции лекарств; зависит от величины почечного клиренса, концентрации лекарства в крови, степени связывания препарата с белками.

Экскреция лекарств с грудным молоком – выделение лекарств во время лактации с молоком (снотворные, анальгетики, фенилин, амиодорон, ацетилсалициловая кислота, соталол, этиловый спирт).

Большинство лекарственных веществ или растворимых в воде метаболитов жирорастворимых веществ выделяются почками. Водорастворимые вещества, находящиеся в крови, могут выделяться с мочой путем пассивной клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции или путем блокады активной, или чаще пассивной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация – основной механизм экскреции почками лекарств, не связанных с белками плазмы крови. В связи с этим в фармакокинетике элиминирующую функцию почек оценивают по скорости именно этого процесса.

Фильтрация лекарств в клубочках осуществляется пассивно. Молекулярная масса веществ не должна быть больше 5-10 тыс, они не должны быть связаны с белками плазмы крови.

Секреция – процесс активный (с затратой энергии при участии специальных транспортных систем), не зависящий от связывания препаратов с белками плазмы крови. Реабсорбция глюкозы, аминокислот, катионов и анионов происходит активно, а жирорастворимых веществ - пассивно.

Способность почек к выведению лекарств путем фильтрации проверяется по экскреции эндогенного креатинина, так как оба процесса происходят параллельно с одинаковой скоростью.

При почечной недостаточности корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчета клиренса эндогенного креатинина (С/кр). Клиренс – это гипотетический объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. Кроме того, для определения клиренса эндогенного креатинина существуют специальные номограммы. Они составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного.

Количественно элиминацию ксенобиотика можно оценить и с помощью коэффициента элиминации. Он отражает ту часть (в процентах) лекарственного вещества, на которую происходит уменьшение его концентрации в организме в единицу времени (чаще за сутки).

Связь между объемом распределения и клиренсом вещества выражается периодом полувыведения (T1/2). Период полувыведения вещества – это время, за которое концентрация его в плазме крови снижается наполовину.

Основная задача фармакокинетики заключается в выявлении связей между концентрацией лекарственного средства или его метаболита (метаболитов) в биологических жидкостях и тканях и фармакологическим эффектом.

Все количественные и качественные процессы входят в понятие первичной фармакологической реакции. Обычно она протекает скрыто и проявляется в виде клинически диагностируемых реакций организма или, как их принято называть, фармакологических эффектов, обусловленных физиологическими свойствами клеток, органов и систем. Каждый эффект лекарства, как правило, по времени можно разделить на латентный период, время максимального лечебного эффекта и его продолжительность. Каждый из этапов обусловлен рядом биологических процессов. Так, латентный период определяется в основном путем введения, скоростью всасывания и распределения вещества по органам и тканям, в меньшей степени - его скоростью биотрансформации и экскреции. Продолжительность эффекта обусловлена преимущественно скоростью инактивации и выделения. Определенное значение имеют перераспределение действующего агента между местами действия и депонирования, фармакологические реакции и развитие толерантности. В большинстве случаев с увеличением дозы лекарства уменьшается латентный период, увеличиваются эффект и его продолжительность. Удобно и практически важно выражать продолжительность лечебного действия полупериодом снижения эффекта. Если полупериод совпадает с концентрацией вещества в плазме, получают объективный критерий для контроля и направленной регуляции терапевтической активности.

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарств усложняется при различных патологических состояниях. Каждое заболевание как бы по-своему моделирует фармакологический эффект, в случае нескольких заболеваний картина еще более усложняется.

Конечно, при поражении печени преимущественно нарушается биотрансформация лекарств; болезни почек, как правило, сопровождаются замедлением экскреции ксенобиотика. Однако такие однозначные фармакокинетические модуляции наблюдаются редко, чаще фармакокинетические сдвиги переплетаются со сложными фармакодинамическими изменениями. Тогда не только при одном заболевании повышается или понижается действие лекарства, но в течение заболевания отмечаются существенные колебания, обусловленные как динамикой самого патологического процесса, так и применяемыми в процессе лечения средствами.

ГЛОССАРИЙ

Абсорбция – всасывание, процесс попадание лекарственного вещества с места введения в общий кровоток

Абстиненция – болезненное состояние, возникающее при резком прекращении приема наркотических и других веществ, вызывающих зависимость, сопровождающееся психическими и неврологическими расстройствами.

Авитаминоз – витаминная недостаточность.

Агонист – вещество, вызывающее при взаимодействии с рецептором эффект медиатора.

Аккомодация – приспособление.

Активный транспорт – перенос лекарственных веществ внутрь клетки или из клетки, протекающий с затратой энергии.

Анафилаксия – аллергическая реакция немедленного типа, сопровождается бронхоспазмом и отеком гортани.

Анемия – малокровие.

Анорексигенные средства – средства, снижающие аппетит.

Антагонист – лекарственное вещество, ослабляющее действие другого препарата.

Антациды – лекарственные средства, применяемые при заболеваниях органов пищеварения с целью нейтрализации содержащейся в желудке соляной кислоты.

Антиагреганты – средства, препятствующие склеиванию форменных элементов крови.

Антиангинальные средства – лекарственные средства, применяемые для купирования и профилактики приступов стенокардии.

Антикоагулянты – средства, тормозящие свертываемость крови.

Биодоступность – параметр фармакокинетики, показывающий, какая часть лекарства попала в общий кровотк.

Биотрансформация – процесс превращения лекарственных веществ в организме в другие химические соединения.

Бронхолитики – Средства, вызывающие расслабление гладкой мускулатуры бронхов, расширяющие их просвет и устраняющие спазм.

Витамины – низкомолякулярные соединения, участвующие в различных биохимических процессах организма.

Ганглиоблокаторы – средства, препятствующие передаче возбуждения в ганглиях вегетативной нервной системы.

Гастропротекторы – средства, защищающие слизистую желудка от повреждающего воздействия.

Гематоэнцефалический барьер – барьер, препятствующий обмену веществ между кровью и нервной тканью (мозгом).

Гемопоэз – процесс образования, развития и созревания клеток крови.

Гепатопротекторы – средства, повышающие устойчивость печени к различным воздействиям.

Гипергликемия – повышенное содержание глюкозы в крови.

Гипоксия – недостаточное снабжение клеток кислородом.

Гомеостаз – постоянство внутренней среды организма.

Дезинфицирующие средства – противомикробные средства, предназначенные для уничтожения микробов в окружающей среде.

Дисбактериоз – изменение соотношения и состава естественной микробной флоры человека.

Диспепсия – расстройство пищеварения.

Доза – количество лекарственного вещества, введенное в организм.

Дофамин – медиатор нервной системы.

Желчегонные средства – средства, усиливающие желчеобразование.

Идиосинкразия – необычный эффект лекарства, не связанный с аллергией.

Иммунодепрессанты – средства, угнетающие процессы иммунитета.

Иммуномодуляторы – средства, изменяющие иммунные реакции.

Иммуностимуляторы – средства, стимулирующие процессы иммунитета.

Ингибиторы протонного насоса – средства, препятствующие выходу ионов водорода из клеток слизистой оболочки желудка и в результате этого – образованию соляной кислоты.

Клиренс – очищение, определяется способностью организма элиминировать лекарственные препараты за единицу времени.

Коагулянты – средства, стимулирующие процессы свертывания крови и останавливающие кровотечение.

Контрацептивные средства – средства для предупреждения беременности.

Кумуляция – накопление биологически активных веществ при повторных воздействиях.

Медиатор – биологически активное вещество, образуемое клетками или нгервными окончаниями, осуществляют межклеточные контакты.

Метаболиты – промежуточные продукты обмена веществ.

Мидриаз – расширение зрачка.

Миоз – сужение зрачка.

Минералокортикоиды – группа стероидных гормонов, преимущественно влияющих на водно-солевой обмен.

Миорелаксанты – средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры с уменьшением двигательной активности вплоть до полного обездвиживания.

Мочегонные средства (диуретики) – средства, увеличивающие мочеотделение и способствующие выведению из организма солей и воды.

Муколитики – средства, способствующие разжижению мокроты.

Наркотические анальгетики (опиоиды) – средства, избирательно подавляющие болевую чувствительность за счет взаимодействия со специфическими опиоидными рецепторами, вызывают развитие психической и физической зависимости.

Нейролептики (антипсихотические средства) – средства, оказывающие тормозящее влияние на функции ЦНС, устраняют проявления психозов.

Ненаркотические анальгетики (НПВС) – средства, ослабляющие или устраняющие боль, главным образом, воспалительного характера.

Ноотропные средства – средства, стимулирующие обмен веществ в нервных клетках и защищающие от гипоксии, способствуют нормализации психических процессов (мышление, память, обучаемость).

Отхаркивающие средства – средства, облегчающие при кашле отделение и удаление мокроты.

Парентеральный путь введения – введение в организм, минуя пищеварительный тракт.

Премедикация – применение лекарственных средств для подготовки больного к общей или местной анестезии.

Распределение – процесс проникновения лекарства из кровотока в ткани.

Резорбтивное действие – действие лекарственного вещества после всасывания в кровь.

Селективное действие – избирательное действие.

Синергизм – взаимно усиливающее действие лекарственных средств при совместном применении.

Сублингвально – под язык.

Тератогенность – токсичность лекарственных средств, характеризующаяся способностью оказывать повреждающее действие на плод.

Токсичность – действие лекарственных средств, наносящее вред организму.

Толерантность – способность противостоять действию лекарственных веществ в больших дозах без проявлений его повреждающего фактора.

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий действие лекарств на организм, механизм действия, характер, силу и длительность эффектов.

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств в организме.

Фармакология – медико-биологическая наука о действии лекарственных веществ на организм человека.

Фибринолитики – средства, способствующие растворению фибринового сгустка.

Химиотерапевтические средства – средства, избирательно действующие на подавление жизнедеятельности микроорганизмов или клеток опухолей.

Холиноблокаторы (холинолитики) – средства, препятствующие взаимодействию с холинорецепторами ацетихолина.

Холиномиметики – средства, возбуждающие и способствующие возбуждению холинорецепторов.

Экскреция – выведение.

Энтеральное введение лекарства – введение лекарственных средств через желудочно-кишечный тракт.

Контрольные вопросы к I части Конспекта лекций

1. Что изучает фармакология?

2. Как развивалась наука о лекарствах в древние времена

3. Фармакология на территории России

4. Путь лекарственного препарата от химического синтеза до внедрения в производство

5. Основные понятия фармакологии: лекарственное вещество, фармацевтическая субстанция, лекарственный препарат, лекарственная форма.

6. Классификация лекарственных форм

7. Назвать твердые лекарственные формы

8. Пути введения твердых лекарственных форм

9. Какие лекарственные формы относятся к мягким

10. Особенности применения мягких лекарственных форм

11. Какие лекарственные формы относятся к жидким?

12. Растворы для внутреннего применения

13. Растворы для инъекций

14. Дать определение фармакодинамике

15. Механизм действия лекарств

16. Фармакологические эффекты

17. Дать определение фармакокинетике

18. Абсорбция лекарственных препаратов

19. Распределение лекарств

20. Биотрансформация лекарств

21. Экскреция лекарственных препаратов

ФАРМАКОКИНЕТИКА (от греч. pharmakon - лекарство и kinetikos - приводящий в движение), изучает кинетич. закономерности процессов, происходящих с лек. ср-вом в . Осн. фармакокинетич. процессы: всасывание, распределение, и экскреция (выведение).

Основы фармакокинетики создавались учеными разных специальностей в разл. странах. В 1913 нем. биохимики Л. Михаэлис и M. Ментен предложили ур-ние кинетики ферментативных процессов, широко используемое в современной фармакокинетике для описания лек. ср-в (см. ). Швед, физиолога Э. Видмарк, Д. Тандберг (1924) и T. Теорелл (1937) применяли системы дифференциальных ур-ний при анализе разл. способов введения лек. ср-в. Амер. физиолог В. Гамильтон и другие (1931) использовали метод статистич. моментов для оценки параметров фармакокинетики по эксперим. данным. Основы лек. ср-в были заложены англ, биохимиками X. Бреем, В. Торпом и К. Уайтом (1951). Практич. аспекты применения фармакокинетики для фармако-терапии разрабатывали К. Лапп во (1948-56), А. ван Гемерт и др. в Дании (1950), Э. Крюгер-Тиммер (I960) и Ф. Дост (1953-68) в (последний - автор термина "фармакокинетика").

Развитие фармакокинетики до нач. 50-х гг. 20 в. сдерживалось отсутствием высокочувствит. и селективных методов анализа микроконцентраций лек. B-B в . средах и недостаточной компьютеризацией исследований. С решением этих проблем фармакокинетика получила дальнейшее развитие. В России развитие фармакокинетики началось в 60-х гг. и связано с именами В. А. Филова, В. H. Соловьева и В. П. Яковлева.

Ф армакокинетика содействует решению проблемы эффективности и безопасности фармакотерапии путем исследования зависимости терапевтич., токсич. и побочных эффектов лек. ср-в от их в месте действия или в анализируемой . среде (чаще всего в ) и расчету оптим. режимов введения препаратов для создания и поддержания оптим. лек. B-B.

Для определения микроконцентраций лек. B-B и продуктов их используют , спектральные, иммунохим., радиоизотопные и др. методы.

Всасывание. Во всех случаях, когда лек. ср-во вводится не в сосудистое русло, оно попадает в путем всасывания; в случае твердой формы сначала происходит (высвобождение), а затем лек. в-ва проникают в системный кровоток, чаще всего путем простой из места введения, а иногда с помощью активного транспорта. T. наз. пролонгированные (ретардированные) лек. формы обеспечивают медленное, контролируемое поступление лек. в-ва в .

При приеме внутрь лек. в-ва основного характера () всасываются обычно в тонком кишечнике (сублингвальные лек. формы всасываются из ротовой полости, ректальные -из прямой кишки), лек. в-ва нейтрального или кислого характера начинают всасываться уже в желудке.

Всасывание характеризуется скоростью и степенью всасывания (т. наз. биодоступностью). Степень всасывания - кол-во лек. в-ва (в % или в долях), к-рое попадает в при разл. способах введения. На всасывание сильно влияют лек. форма, а также др. факторы. При приеме внутрь многие лек. в-ва в процессе всасывания под действием (или к-ты желудочного сока) биотранс формируются в , в результате чего лишь часть лек. в-в достигает кровяного русла. Степень всасывания лек. в-ва из желудочно-кишечного тракта, как правило, снижается при приеме лекарства после еды.

Влияние лек. форм на всасывание, пути и способы введения лек. ср-в изучает спец. раздел фармакокинетики- "биофармация".

Распределение по органам и . В лек. в-во распределяется между , межклеточной и . Распределение зависит от относит. сродства лек. в-ва к биомакромолекулам и . Необходимое условие реализации фармакологич. действия лек. в-ва - его проникновение в ткани-мишени; напротив, попадание лек. в-ва в индифферентные снижает действующую и может привести к нежелат. побочным эффектам (напр., к ).

Для количеств, оценки распределения лек. в-ва делят на его начальную в ( , сыворотке), экстраполированную к моменту введения, или используют метод статистич. моментов. Получают условную величину объема распределения (объем , в к-ром нужно растворить , чтобы получить , равную кажущейся начальной ). Для нек-рых водорастворимых лек. в-в величина объема распределения может принимать реальные значения, соответствующие объему , внеклеточной или всей водной фазы . Для жирорастворимых лек. ср-в эти оценки могут превышать на 1-2 порядка реальный объем благодаря избират. кумуляции лек. в-ва жировыми и др. .

Экскреция. Лек. в-ва выводятся из с , калом, потом, слюной, с выдыхаемым . Выведение зависит от скорости доставки лек. в-ва в выделит. орган с и от собственно выделит. систем. Водорастворимые лек. в-ва выводятся, как правило, через почки. Этот процесс определяется алгебраич. суммой трех осн. процессов: гломерулярной (клубочковой) фильтрации, канальцевой и реабсорбции. Скорость фильтрации прямо пропорциональна своб. лек. в-ва в ; канальцевая реализуется насыщаемыми транспортными системами в нефроне и характерна для нек-рых орг. , и амфотерных соед.; реабсорбции могут подвергаться нейтральные формы лек. в-в. Полярные лек. в-ва с мол. м. более 300 выводятся преим. с и далее с калом: скорость выведения прямо пропорциональна потоку и отношению лек. в-ва в и . Остальные пути выделения менее интенсивны, но м. б. исследованы при изучении фармакокинетики. В частности, нередко анализируют содержание лек. в-ва в слюне, поскольку в слюне для мн. препаратов пропорциональна их в , исследуют также лек. в-в в грудном , что важно для оценки безопасности грудного вскармливания.

Математические модели. Для обработки и интерпретации фармакокинетич. эксперимента используют разл. варианты мат. . В т. наз. компартментальной (частевой, камерной) модели представлен как совокупность взаимосвязанных абстрактных частей (камер), между к-рыми и внутри к-рых происходят процессы распределения, и выведения лек. в-ва. При условии, что скорости этих процессов пропорциональны (или кол-ву) лек. в-ва в той части, где этот процесс происходит, изменение определяется ур-нием:

где n - число камер модели, A ij - предэкспоненциальные множители, a j - , t - время.

Принципиальные недостатки такой модели - неопределенность понятия "часть", невозможность строгой числа частей и параметров, погрешности в статистич. оценках последних.

Для решения задач прикладной фармакокинетики широко используют методы системного подхода и теории вероятности. В первом случае систему - лек. в-во рассматривают как целое ("черный "). Для оценки параметров применяют принцип материального баланса, т. е. равенства между кол-вами поступившего и выведенного лек. в-ва (после однократной ) или достижения равенства скоростей поступления и выведения лек. ср-ва (при длит. введении):

F·D=CL·AUC; F·R = CL·C ss

I . Общая фармакология

А. Фармакокинетика

Фармакокинетика - всасывание, распределение, депонирование, превращения и выведение лекарственных веществ.

Все эти процессы связаны с проникновением лекарственных веществ через клеточную (цитоплазматическую) мембрану. Основные способы проникновения веществ через клеточную мембрану: пассивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, облегченная диффузия, пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

Многие лекарственные вещества являются слабыми электролитами - слабокислыми соединениями или слабыми основаниями. В растворе часть таких веществ находится в неионизированной (неполярной) форме, а часть - в виде ионов, несущих электрические заряды. Ионизация кислых соединений происходит путем их диссоциации.

Ионизация оснований происходит путем их протонирования.

Путем пассивной диффузии через мембраны проникает неионизированная (неполярная) часть слабого электролита. Таким образом, пассивная диффузия слабых электролитов обратно пропорциональна степени их ионизации.

В кислой среде увеличивается ионизация оснований, а в щелочной среде - ионизация кислых соединений. Однако при этом следует учитывать показатель рК а - отрицательный логарифм константы ионизации. Численно рК а равен рН, при котором ионизирована половина молекул соединения.

Значения рК а для разных кислот и разных оснований могут существенно различаться. Можно предположить, например, что ацетилсалициловая кислота (аспирин) при рН 4,5 будет мало диссоциировать. Однако для ацетилсалициловой кислоты рК а =3,5 и результат получается неожиданным.

Для определения степени ионизации используют формулу Henderson - Hasselbalch :

Следовательно, при рН 4,5 ацетилсалициловая кислотапочти полностью диссоциирована.

Фильтрация. В клеточной мембране имеются водные каналы (водные поры), через которые проходит вода и могут проходить растворенные в воде гидрофильные полярные вещества, если размеры их молекул не превышают диаметра каналов. Этот процесс называют фильтрацией.

Так как через водные каналы цитоплазматической мембраны нет постоянного однонаправленного движения воды, ряд авторов считают, что через водные каналы гидрофильные полярные вещества проникают путем пассивной диффузии по градиенту концентрации (пассивная диффузия в водной фазе).

Однако диаметр водных каналов цитоплазматической мембраны очень мал - 0,4нм, поэтому большинство лекарственных веществ через эти каналы не проходят.

Фильтрацией называют также прохождение воды и растворенных в ней веществчерез межклеточные промежутки. Путем фильтрации через межклеточные промежутки проходят гидрофильные полярные вещества. Степень их фильтрации зависит от величины межклеточных промежутков.

В эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют и фильтрация большинства лекарственных веществ невозможна. Эндотелий сосудов мозга образует барьер, который препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг, -гематоэнцефалический барьер.

В некоторых областях головного мозга имеются «дефекты» гематоэнцефалического барьера, через которые возможно прохождение гидрофильных полярных веществ. Так, в areapostrema продолгова­того мозга гидрофильные полярные вещества могут проникать в триггер-зону рвотного центра.

Некоторые гидрофильные полярные вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем активного транспорта (например, леводопа).

Липофильные неполярные вещества легко проходят через гематоэнцефалический барьер путем пассивной диффузии.

В эндотелии сосудов периферических тканей (мышцы, подкожная клетчатка, внутренние органы) межклеточные промежутки достаточно велики и большинство гидрофильных полярных лекар­ственных веществ легко проходят через них путем фильтрации. При внутривенном введении эти вещества быстро проникают в ткани. При подкожном, внутримышечном введении вещества проникают из тканей в кровь и распространяются по организму.

В желудочно-кишечном тракте промежутки между клетками эпителия слизистой оболочки невелики и фильтрация веществ ограничена, поэтому в желудочно-кишечном тракте гидрофильные полярные соединения всасываются плохо. Так, гидрофильное полярное соединение неостигмин (прозерин) под кожу вводят в дозе 0,0005г, а для получения сходного эффекта при приеме внутрь требуется доза 0,015г.

Липофильные неполярные вещества в желудочно-кишечном тракте хорошо всасываются путем пассивной диффузии.

Активный транспорт - транспорт лекарственных веществ через мембраны с помощью специальных транспортных систем. Такими транспортными системами обычно являются функционально активные белковые молекулы, встроенные в цитоплазматическую мембрану. Лекарственное вещество, имеющее аффинитет к транспортной системе, соединяется с местами связывания этой системы с одной стороны мембраны; затем происходит конформация белковой молекулы и вещество высвобождается с другой стороны мембраны.

Активный транспорт избирателен, насыщаем, требует затрат энергии, может происходить против градиента концентрации.

Облегченная диффузия - перенос вещества через мембраны специальными транспортными системами по градиенту концентрации без затрат энергии.

Пиноцитоз - впячивания клеточной мембраны, окружающие молекулы вещества и образующие вакуоли, которые проникают через клетку и высвобождают вещество с другой стороны клетки.

1. Всасывание (абсорбция)

При большинстве путей введения лекарственные вещества, прежде чем они попадут в кровь, проходят процесс всасывания.

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (помимо пищеварительного тракта) пути введения лекарственных веществ.

Энтеральные пути введения - введение веществ под язык, внутрь, ректально. При этих путях введения вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Поэтому хорошо всасываются липофильные неполярные вещества и плохо - гидрофильные полярные соединения.

При введении веществ под язык (сублингвально) всасывание происходит быстро и вещества попадают в кровь, минуя печень. Однако всасывающая поверхность невелика и таким путем можно вводить только высокоактивные вещества, назначаемые в малых дозах. Например, сублингвально применяют таблетки нитроглицерина, содержащие 0,0005г нитроглицерина; действие наступает через 1-2 мин.

При назначении веществ внутрь ( peros ) лекарственные средства (таблетки, драже, микстуры и др.) проглатывают; всасывание веществ происходит в основном в тонком кишечнике.

Из тонкого кишечника вещества через систему воротной вены попадают в печень и только затем - в общий кровоток. В печени многие вещества подвергаются превращениям (биотрансформация); некоторые вещества выделяются из печени с желчью. В связи с этим в кровь может попасть лишь часть вводимого вещества; остальная часть подвергаетсяэлиминации при первом прохождении (пассаже) через печень.

Лекарственные вещества могут неполностью всасываться в кишечнике, подвергаться метаболизму в стенке кишечника. Поэтому часто используют более общий термин -«пресистемная элиминация».

Количество неизмененного вещества, попавшего в общий кровоток, в процентном отношении к введенному количеству обозначают термином«биодоступность». Например, биодоступность про-пранолола 30%. Это означает, что при приеме внутрь в дозе 0,01г (10мг) только 0,003г (3мг) неизмененного пропранолола попадает в кровь.

Для определения биодоступности лекарственное вещество вводят в вену (при внутривенном введении биодоступность вещества - 100%). Через определенные интервалы времени определяют концентрации вещества в плазме крови и строят кривую изменения концентрации вещества во времени. Затем ту же дозу вещества назначают внутрь, определяют концентрации вещества в крови и строят кривую концентрация-время (рис. 1).

Измеряют площади под кривыми - AUC (AreaUndertheCurve ). Биодоступность - F (Fraction ) определяют как отношение AUC при назначении внутрь к AUC при внутривенном введении и обозначают в процентах

При одинаковой биодоступности двух веществ скорость их поступления в общий кровоток может быть различной. Соответственно различными будут время достижения пиковой концентрации, максимальная концентрация в плазме крови, величина фармакологического эффекта. В связи с этим вводят понятие «биоэквивалентность». Биоэквивалентность двух веществ означает сходные биодоступность, пик действия, характер и величину фармакологического эффекта.

Некоторые лекарственные средства вводят ректально (в прямую кишку) в виде ректальных суппозиториев (свечей) или лекарственных клизм. При этом 50% вещества после всасывания попадает в кровь, минуя печень.

Время, ч

Рис. 1. Биодоступность лекарственного вещества

Биодоступность (F - Fraction ) определяется как отношение площадей под кривыми

концентрация - время (AUC ) при приеме вещества внутрь и введении внутривенно.

Парентеральные пути введения - введение веществ, минуя пищеварительный тракт. Наиболее употребительные парентеральные пути введения - в вену, под кожу, в мышцы.

При внутривенном введении лекарственное вещество сразу попадает в кровь; действие вещества развивается очень быстро, обычно в течение 1-2мин. Чтобы не создавать в крови слишком высокой концентрации вещества, большинство лекарственных средств перед внутривенным введением разводят в 10-20мл изотонического (0,9%) раствора натрия хлорида или изотонического (5%) раствора глюкозы и вводят медленно - в течение нескольких минут. Нередко лекарственные вещества в 250-500мл изотоническо­го раствора водят в вену капельно, иногда в течение многих часов.

В вену нельзя вводить масляные растворы и взвеси (суспензии) в связи с опасностью закупорки сосудов (эмболии). Однако внутривенно иногда вводят небольшие количества гипертонических растворов (например, 10-20мл 40% раствора глюкозы), которые быстро разводятся кровью.

При внутримышечном введении (чаще всего в мышцы ягодицы) вещества могут всасываться путем пассивной диффузии и путем фильтрации (через межклеточные промежутки в эндотелии кровеносных сосудов). Таким образом, внутримышечно можно вводить и липофильные неполярные, и гидрофильные полярные соединения.

В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь.

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

Из других путей введения лекарственных средств в клинической практике используют ингаляционное введение (вдыхание газообразных веществ, паров летучих жидкостей, аэрозолей), введение веществ под оболочки мозга, внутриартериальное введение и некоторые другие.

2. Распределение

При попадании в общий кровоток липофильные неполярные вещества распределяются в организме относительно равномерно, а гидрофильные полярные вещества - неравномерно, Препятствиями для распределения гидрофильных полярных веществ являются, в частности,гистогемагпические барьеры, т.е. барьеры, отделяющие некоторые ткани от крови. К таким барьерам относятся гематоэнцефалический, гематоофтальмический и плацентарный барьеры.

Гематоэнцефалический барьер образован слоем эндотелиальных клеток капилляров мозга, в котором отсутствуют межклеточные промежутки. Гематоэнцефалический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани мозга. При воспалении мозговых оболочек проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Гематоофтальмический барьер препятствует проникновению гидрофильных полярных веществ из крови в ткани глаз.

Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению ряда веществ из организма матери в организм плода.

Для характеристики распределения лекарственного вещества используюткажущийся объем распределения - V d (Volumeofdistribution ).

В системе однокамерной фармакокинетической модели ,

где D - доза, С о - начальная концентрация. Поэтому кажущийся объем распределения можно определить как гипотетический объем жидкостей организма, в котором после внутривенного введения, при условии мгновенного и равномерного распределения концентрация вещества равна его концентрации в плазме крови. V d определяют в литрах или л/кг.

Если для условного человека с массой тела 70 кг V d =3л (объем плазмы крови), это означает, что вещество находится в плазме крови, не проникает в форменные элементы крови и не выходит за пределы кровеносного русла.

V d =15л означает, что вещество находится в плазме крови (3л), в межклеточной жидкости (12л) и не проникает в клетки тканей.

V d =40л (общее количество жидкости в организме) означает, что вещество распределено во внеклеточной и внутриклеточной жидкости.

V d =400-600-1000л означает, что вещество депонировано в периферических тканях и его концентрация в крови низкая. Например, для имипрамина (трициклический антидепрессант) V d =23л/кг, т.е. примерно 1600л. В связи с этим концентрация имипрамина в крови очень низкая и при отравлении имипрамином гемодиализ не эффективен.

3. Депонирование

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15-20мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2-3ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.

4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различаютметаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) иконъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемыхмикросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.

Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.

5. Выведение (экскреция)

Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).

Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и вы­водятся почками.

Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований - в кислую.

Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.

У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином«элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации - к е1 (к е) и период полуэлиминации - t 1/2 .

Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени. Например, внутривенно введено вещество А в дозе 10 мг; к е1 =0,1/ч. Через 1 ч в плазме крови останется 9 мг, через 2 ч - 8,1мг.

Период полуэлиминации - t 1/2 - время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину. В основное время элиминации t 1/2 не зависит от дозы вещества и одинаков в разное

Общий (total ) клиренс определяется по формуле Cl t = V d * k e [ .

Другими словами, Cl t показывает, какая часть объема распределения освобождается от вещества в единицу времени.

Для оптимального терапевтического эффекта и для предупреждения токсического действия необходимо поддерживать в плазме крови постоянную (стационарную) терапевтическую концентрацию лекарственного вещества. Стационарную концентрацию обозначают как C ss (steady - stateconcentration ). В справочниках и руководствах по фармакологии приводят значения средних терапевтичес­ких концентраций для наиболее употребительных лекарственных веществ.

Определяют также минимальную терапевтическую концентрацию (минимальную эффективную концентрацию) - C ss min и максимальную терапевтическую концентрацию (максимальную безопасную концентрацию) - C ss max , выше которой концентрации становятся токсическими. Интервал между C ss min и C ss max соответствуеттерапевтической широте (рис.2). Чем больше терапевтическая широта лекарственного средства, тем легче его использовать в практической медицине. Наоборот, при малой терапевтической широте увеличивается вероятность попадания в зону токсических концентраций.

Для поддержания средней терапевтической концентрации лекарственного вещества можно вводить раствор этого вещества внутривенно капельно. При этом концентрация вещества в плазме крови сначала повышается быстро, затем медленнее и, наконец, устанавливается стационарная концентрация, при которой скорость введения вещества равна скорости его элиминации (биотрансформация+экскреция). Скорость введения определяют по формуле

Однако значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно сначала вводитьнагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддерживают терапевтическую концентрацию, - ..