ukgh.ru Анатомия почек. Болезни желудка.
Вопрос1. Принципы изыскания новых лекарственных средств, пути внедрения их в медицинскую практику
Прогресс фармакологии характеризуется непрерывным поиском и созданием новых препаратов. Создание лекарств начинается с исследований химиков и фармакологов, творческое сотрудничество которых абсолютно необходимо при открытии новых препаратов. При этом поиск новых средств развивается по нескольким направлениям.
Основным путем является ХИМИЧЕСКИЙ синтез препаратов, который может реализоваться в виде НАПРАВЛЕННОГО синтеза или иметь ЭМПИРИЧЕСКИЙ путь. Если направленный синтез связан с воспроизведением биогенных веществ (инсулин, адреналин, норадреналин), созданием антиметаболитов (ПАБК-сульфаниламиды), модификацией молекул соединений с известной биологической активностью (изменение структуры ацетилхолина - ганглиоблокатор гигроний) и т. д., то эмпирический путь состоит или из случайных находок, либо поиска путем скрининга, то есть просеивания различных химических соединений на фармакологическую активность.
Одним из примеров эмпирических находок может быть приведен случай обранужения гипогликемического эффекта при использовании сульфаниламидов, что впоследствии привело к созданию сульфаниламидных синтетических перфоральных противодиабетических средств (бутамид, хлорпропамид).
Весьма трудоемок и другой вариант эмпирического пути создания лекарств - МЕТОД СКРИНИНГА. Однако он неизбежен, особенно если исследуется новый класс химических соединений, свойства которых, исходя из их структуры, трудно прогнозировать (малоэффективный путь). И здесь огромную роль в настоящее время играет компьютеризация научного поиска.
В настоящее время лекарственные средства получают главным образом посредством направленного химического синтеза, который может осуществляться а) путем подобия (введение дополнительных цепочек, радикалов) б) путем комплементарности, то есть соответствия каким-либо рецепторам тканей и органов.
В арсенале лекарственных средств, помимо синтетических препаратов, значительное место занимают препараты и индивидуальные вещества из ЛЕКАРСТВЕННОГО СЫРЬЯ растительного или животного происхождения, а также из различных минералов. Это прежде всего галеновы, новогаленовы препараты, алкалоиды, гликозиды. Так из опия получают морфин, кодеин, папаверин, из рауфльфии змеевидной - резерпин, из наперстянки - сердечные гликозиды - дигитоксин, дигоксин; из ряда эндокринных желез крупного рогатого скота - гормоны, иммуноактивные препараты (инсулин, тиреоидин, тактивин и т. д.).
Некоторые лекарственные средства являются продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов. Пример - антибиотики. Лекарственные вещества растительного, животного, микробного, грибкового происхождения часто служат основой для их синтеза, а также последующих химических превращений и получения полусинтетических и синтетических препаратов.
Набирают темпы создания лекарственных средств путем использования методов генной инженерии (инсулин и т. п.).
Новое лекарственное средство, пройдя через все эти "сита" (исследование фармактивности, фармакодинамики, фармакокинетики, изучение побочных эффектов, токсичности и т. д.) допускается на клинические испытания. Здесь используется метод "слепого контроля", эффект плацебо, метод двойного "слепого контроля", когда ни врач, ни больной не знает, когда это плацебо используется. Знает только специальная комиссия. Клинические испытания проводятся на людях, и во многих странах это осуществляется на добровольцах. Здесь, безусловно, возникает масса юридических, деонтологических, нравственных аспектов проблемы, которые требуют своей четкой разработки, регламентации и утверждения законов на данный счет.
Некоторые открытия в области фармакологии и их внедрение в медицинскую практику:
1865 г. – установлено влияние сердечных гликозидов на сердце
1879 г. – открытие нитроглицерина
1921 г. – открытие инсулина
1939 г. – открытие пенициллина
1942 г. – открытие первых противоопухолевых препаратов
1952 г. – открытие психотропных средств
1955 г. – оральные контрацептивы
1958 г. – первые в-адреноблокаторы
1987 г. – группа статинов (гиполипидемические средства)
1992 г. – ингибиторы АПФ
1994 г. – ингибиторы протонного насоса
вопрос2. . Мышечные релаксанты периферического действия (курареподобные средства).Классификация, механизм действия,фармакодинамика.Препараты: пипекурония бромид (ардуан), суксаметония йодид (дитилин), атракурий (тракриум), тубокурарин.Показания и противопоказания к применению. Меры помощи при передозировке.
Классификация:
1) Антидеполяризующие ср-ва:
Тубокурарина хлорид
Панкурония бромид
Пипекурония бромид
2) Деполяризующие ср-ва:
3) В-ва смешанного типа действия:
Диоксоний
1 .Антидеполяризующие препараты блокируют н-холинорецепторы и препятствуют деполяризующему действию ацетилхолина. Блокирующее действие на ионные каналы имеет второстепенное значение. Антидеполяризующие средства могут быть конкурентными и неконкурентными н-холиноблокаторами. Так, возможен истинный конкурентный антагонизм между курареподобным веществом (например, тубокурарином) и ацетилхолином по влиянию на н-холинорецепторы. Если на фоне нервно-мышечного блока, вызванного тубокурарином, в области н-холинорецепторов концевой пластинки значительно повысить концентрацию ацетилхолина, то это приведет к восстановлению нервно-мышечной передачи (конкурентно действующий ацетил-холин вытеснит связанный с холинорецепторами тубокурарин). Если при этом вновь повысить до определенных величин концентрацию тубокурарина, то снова наступит блокирующий эффект. Курареподобные средства, действующие по такому принципу, называют конкурентными. К препаратам конкурентного типа действия относятся также панкуроний (павулон), пипекуроний (ардуан). Кроме того, имеются препараты неконкурентного типа (например, престонал). В этом случае курареподобный препарат и ацетилхолин, по-видимому, реагируют с разными, но взаимосвязанными рецепторными субстратами концевой пластинки.
2. Деполяризующие средства (например, дитилин) возбуждают н-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны. Вначале развитие деполяризации проявляется мышечными подергиваниями-фасцикуляциями (нервно-мышечная передача кратковременно облегчается). Через небольшой промежуток времени наступает миопаралитический эффект.
3. Отдельные курареподобные средства обладают смешанным типом действия (может быть сочетание деполяризующих и антидеполяризующих свойств). К этой группе относится диоксоний (деполяризующе-неконкурентный препарат). Сначала он вызывает кратковременную деполяризацию, которая сменяется недеполяризующим блоком.
По продолжительности миопаралитического действия курареподобные средства условно можно подразделить на три группы: короткого действия (5-10 мин)-дитилин, средней продолжительности (20-50 мин) - тубокурарин, пипекуроний, панкуроний.
Большинство курареподобных средств обладает высокой избирательностью действия в отношении нервно-мышечных синапсов. Вместе с тем они могут влиять и на другие звенья рефлекторной дуги. Ряд антидеполяризующих веществ обладает умеренной ганглиоблокирующей активностью (особенно тубокурарин), одним из проявлений которой является снижение артериального давления, а также угнетающим влиянием на н-холинорецепторы синока-ротидной зоны и мозгового слоя надпочечника. Для некоторых веществ (панкуроний) отмечено выраженное м-холиноблокирующее (ваголитическое) действие в отношении сердца, что приводит к тахикардии.
Тубокурарин и некоторые другие препараты могут стимулировать высвобождение гистамина, что сопровождается снижением артериального давления, повышением тонуса мышц бронхов.
Деполяризующие курареподобные средства оказывают определенное влияние на электролитный баланс. В результате деполяризации постсинаптичес-кой мембраны ионы калия выходят из скелетных мышц и содержание их в экстрацеллюлярной жидкости и плазме крови увеличивается. Это может быть причиной аритмий сердца.
Деполяризующие курареподобные вещества стимулируют аннулоспиральные окончания скелетных мышц. Это приводит к усилению афферентной импульсации в проприоцептивных волокнах и может вызывать угнетение моносинаптических рефлексов.
Курареподобные препараты, являющиеся четвертичными аммониевыми соединениями, плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому вводят их парентерально, обычно внутривенно.
Курареподобные препараты широко применяют в анестезиологии при проведении разнообразных хирургических вмешательств. Вызывая расслабление скелетных мышц, они значительно облегчают проведение многих операций на органах грудной и брюшной полостей, а также на верхних и нижних конечностях. Их применяют при интубации трахеи, бронхоскопии, вправлении вывихов и репозиции костных отломков. Кроме того, эти препараты иногда используют при лечении столбняка, при электросудорожной терапии.
Побочные эффекты курареподобных средств не носят угрожающего характера. Артериальное давление может снижаться (тубокурарин) и повышаться (дитилин). Для ряда препаратов типична тахикардия. Иногда возникают аритмии сердца (дитилин), бронхоспазм (тубокурарин), повышение внутриглазного давления (дитилин). Для деполяризующих веществ характерны мышечные боли. У лиц с генетически обусловленной недостаточностью холин-эстеразы плазмы крови дитилин может вызывать длительное апноэ (до 6-8 ч и более вместо обычных 5-10 мин).
Курареподобные средства следует применять с осторожностью при заболеваниях печени, почек, а также в старческом возрасте.
Следует помнить, что курареподобные средства угнетают или полностью выключают дыхание. Поэтому они могут быть использованы в медицинской практике только при наличии антагонистов и всех необходимых условий для проведения искусственного дыхания.
Вопрос3. Антиангинальные средства бета-адреноблокаторы, и блокаторы кальциевых каналов. Механизм антиангинального действия, фармакодинамика. Сравнительная характеристика – пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), верапамил, (изоптин), нифедипин. Показания к назначению. Побочное действие.
БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ
Данная группа средств в последние годы нашла широкое распространение для лечения целого ряда терапевтических заболеваний.
Различают неселективные бета-адреноблокаторы (тимолол, пропранолол, соталол, надолол, окспренолол, пиндолол и др.) и селективные бета-1-адреноблокаторы (метопролол, атенолол, ацебутолол и др.).
Терапевтическая активность этой группы препаратов при стенокардии обусловлена их способностью блокировать влияние симпатической нервной системы на сердце, что приводит к снижению его работы и уменьшению потребления миокардом кислорода.
АНАПРИЛИН (пропранолол, индерал, обзидан; таблетки по 0, 01 и 0, 04) - некардиоселективный бета-адреноблокатор без собственной симпатомиметической активности с непродолжительным действием. Анаприлин снижает все 4 функции сердца, прежде всего - сократимость миокарда. Максимально выраженный эффект наблюдается в течение 30-60 минут, терапевтический эффект, в связи с коротким периодом полувыведения (2, 5-3, 2 часа), длится 5-6 часов. Это означает что препарат следует принимать 4-5 раз в сутки. Анаприлин используют только для профилактики приступов стенокардии, исключительно при типичной ее форме, так как при вазоспастической форме стенокардии на фоне заблокированных бета-адренорецепторов, катехоламины будут усиливать спазм коронарных сосудов.
Побочные эффекты: снижение сократимости миокарда, брадикардия, АВ-блокады, бронхоспазм; тошнота, рвота, диарея, общая слабость, головокружение, иногда - аллергические реакции. Возможны явления депрессии. При одновременном применении сахароснижающих средств - опасность гипогликемии.
АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ (БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ)
Значение кальция в выполнении организмом жизненно важных функций огромно. Кальций необходим для регуляции процессов возбуждения и торможения как в гладкой, так и в скелетной мускулатуре. Поступая из внешней среды или из внутриклеточного депо под действием различных стимулов, кальций взаимодействует с кальций-связывающими белками цитоплазмы, выполняющими роль регуляторов.
Для сердца и сосудов значение кальция несколько различно, что связано с преобладанием (в сердце или сосудах) специфичных кальцийсвязывающих белков. В миокардиоцитах имеется особый белок - тропонин (лейотонин), а в гладких миоцитах сосудов - особый термостабильный кальций-зависимый белок кальмодулин. В зависимости от того, действуют ли они в большей степени на тропонин или кальмодулин, одни блокаторы кальциевых каналов в большей степени влияют на сердце, а другие - на сосуды. Например, такой антагонист кальция как ВЕРАПАМИЛ в большей степени действует на сердце (очень важным является его антиаритмическое действие).
Антиангинальный эффект препаратов этой группы связан как с прямым их действием на миокард, так и, прежде всего, с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют его поступление в гладкомышечную клетку, таким образом уменьшая ее способность к сокращению. Действие этих средств на коронарные сосуды характеризуется как антиспастическое, в результате коронарный кровоток увеличивается, а вследствие действия на периферические сосуды - снижается АД. Благодаря этому снижается постнагрузка на сердце, улучшается кровоток в зоне ишемии. Эти препараты уменьшают механическую работу сердца и потребность миокарда в кислороде, увеличивают количество коллатералей. При их использовании у больных уменьшается частота и интенсивность приступов стенокардии, повышается толерантность к физическим нагрузкам.
Наиболее часто с этой целью применяют нифедипин (синонимы: фенигидин, коринфар, кордафен, кордипин и др.; таб. по 0, 01). Эффект наступает через 15-20 минут и продолжается 4-6 часов. Препарат уступает нитроглицерину по силе антиангинального эффекта.
В отличие от верапамила препарат обладает слабой антиаритмической активностью, сильно снижает диастолическое давление. Особенно хорошо расслабляет коронарные сосуды при вазоспастической стенокардии. Вообще при этой форме стенокардии антагонисты кальция предпочтительнее. Кроме нифедипина для хронического лечения стенокардии используют созданные в 80-х годах производные нифедипина второго поколения: исрадипин (син.: ломир).
Данная группа препаратов дает незначительное количество побочных эффектов: снижение АД, головные боли, мышечная слабость, тошнота, запоры. Непрерывный прием препаратов в течение 2-3 месяцев ведет к развитию толерантности.
При стенокардии с брадикардией, используют производное эфедрина - ОКСИФЕДРИН (ильдамен, МИОФЕДРИН; таблетки по 0, 016). Препарат обладает частичной агонистической активностью по отношению к бета-1-рецепторам сердца, оказывает непосредственное коронарорасширяющее действие, повышает сократительную способность миокарда без избыточного увеличения потребности в кислороде. Другой подобный препарат НОНАХЛАЗИН, отечественного производства, выпускается в таблетках по 0, 03 - производное фенотиазина. Препарат обладает положительным инотропным эффектом и снижает тонус коронарных артерий.
При лечении больных со стенокардией находит применение и такой препарат как дипиридамол (курантил)- производное пиримидина. Этот препарат действует на микроциркуляцию крови в мелких сосудах, препятствуя агрегации тромбоцитов, увеличивает число коллатералей и интенсивность коллатерального кровотока, однако, может вызвать симптом "обкрадывания", особенно при внутривенном введении у больных с выраженным коронарным атеросклерозом, так как препарат вызывает расширение тех сосудов, которые не поражены склерозом. С другой стороны, этот препарат показан больным, у которых есть стенокардия, а также вследствие различных причин повышена свертываемость крови.
Средства типа валидола имеют рефлекторный тип действия. В состав этого препарата входит ментол (25% раствор ментола в ментоловом эфире изовалериановой кислоты). Является слабым антиангинальным средством, оказывает седативное действие и умеренный рефлекторный сосудорасширяющий эффект. Показан при легких формах стенокардии.
Билет 10
В среднем на все исследования и разработки, необходимые для того, чтобы новый лекарственный препарат был доступен для пациентов, уходит более 12 лет и более 1 миллиарда евро.
— это рисковый бизнес. Большинство разрабатываемых соединений (около 98 %) так и не выходят на рынок. Так происходит, потому что при сравнении преимуществ и рисков (негативных побочных эффектов), обнаруживаемых в ходе разработки новых препаратов, сложно обнаружить превосходства в сравнении с уже имеющимися на рынке препаратами.
Процесс разработки нового лекарственного препарата можно представить в 10 шагах. Следующая статья описывает 1-й шаг. Предварительные исследования.
Описание процесса разработки медицинского препарата
Шаг 1: Предварительные исследования
Определение наличия «неудовлетворенной потребности». ». На этапе предварительного исследованиянаучные сотрудники в учебных заведениях (университетах) и участники отрасли (фармацевтические компании) проводят работу по изучению заболевания.
Неудовлетворенная потребность имеется тогда, когда для лечения определенного заболевания либо
- не имеется подходящих препаратов либо
- препарат имеется, но он вызывает у некоторых пациентов непереносимые , которые делают прием ими препарата невозможным.
В процессе исследований и разработки используется большое количество ресурсов и денежных средств. Бывает, что компании начинают работать над удовлетворением потребности только тогда, когда для этого есть коммерческое обоснование. Дело в том, что компаниям необходима прибыль от новых препаратов, чтобы покрыть расходы на их разработку и инвестировать средства в проекты, связанные с новыми лекарственными препаратами. Существует множество неудовлетворенных потребностей в новых препаратах, по которым в настоящее время не ведется никаких разработок. Европейскому законодательству это известно, и оно с помощью льгот и стимулов старается поощрять разработку препаратов для лечения более сложных заболеваний, например, редких и детских заболеваний.
Основные этапы разработки препаратов показаны на рисунке. Важным этапом является подача заявки на согласование препарата контрольно-надзорными органами и получение такого согласования. Его необходимо пройти до того, как препарат появляется на рынке (в продаже). Однако успешное согласование зависит не от компании-производителя.
Для каждого этапа разработки лекарственных препаратов требуется некое соглашение относительно финансовых средств (инвестиций) и людских ресурсов — это называется «инвестиционное решение». В дальнейшем необходимо изучить результаты каждого шага, прежде чем перейти к следующему. На протяжении всего процесса разработки повторяется схема «инвестиционное решение — работа — результат — инвестиционное решение» . Если результаты одного из шагов разработки оказываются неудовлетворительными, проект закрывается. В таких случаях финансовые и человеческие ресурсы используются в других проектах.
Справочная литература
- Edwards, L., Fox, A., & Stonier, P. (Eds.). (2010). Principles and practice of pharmaceutical medicine (3rd ed.). Oxford: Wiley-Blackwell.
Приложения
-
Информационный бюллетень Поиск новых препаратов
Size: 1,247,915 bytes, Format: .docx
Поиск новых препаратов. В этом информационном бюллетене описываются этапы поиска новых препаратов и процесс разработки, которые происходят до момента, когда вещество может испытываться на людях — от предварительного этапа (сбора информации о заболевании) до доклинических исследований на безопасность с использованием животных.
Затраты на создание новых лекарственных препаратов: от 5 до 15 лет q от 1 млн. $ до 1 млрд. $ q 2
Основные этапы создания лекарственных препаратов: n n n Создание биологически активной субстанции (экстракт из растений или животных тканей, биотехнологический или химический синтез, использование природных минералов) Фармакологические исследования (фармакодинамические, фармакокинетические и токсикологические исследования) Экспертиза документов о доклинических исследованиях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Клинические испытания (1 -4 фазы) Экспертиза документов о клинических испытаниях в Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения») Приказ МЗ и РФ и внесение в государственный реестр лекарственных средств Внедрение в медицинскую практику (организация производства и использование в лечебных учреждениях) 4
Выявление биологически активных веществ (лекарственных субстанций) A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья. B. Химический синтез препаратов C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 5
A. Выделение препаратов из естественного лекарственного сырья n n n растений животных тканей из минерального источников 6
B. Химический синтез препаратов: n Эмпирический путь q q n Случайные находки Скрининг Направленный синтез q q q q Энантиомеры (хиральный переход) Антисенспептиды Антиидиопатические антитела Антисенснуклеотиды Создание пролекарств Создание биопрепаратов Лекарства-клоны (me too) C. Биотехнологические методы (клеточная и генная инженерия) 7
Методы направленного поиска биологически активных веществ: q q Скрининг Высокопроизводительный скрининг § На основании изучения зависимости биологического действия от химической структуры (создание фармакофора) § На основании зависимости биологического действия от физико-химических свойств соединений. § Регрессионные методы изучения зависимости между химической структурой и биологической активностью § Анализ распознавания образов для прогнозирования биологической активности химических соединений (от молекулы до дескриптора) (комбинаторная химия). 8
q Виртуальный скрининг § Сопоставление структур с базой данных биологически активных веществ (программы Flex, Catalyst, Pass, Микрокосм и т. д.). § Квантовохимическое моделирование взаимодействия лекарства с рецептором (построение 3 D модели и докинг). § Фрагментарно-ориентированный дизайн лигандов. § Комбинаторный дизайн лигандов. 9
Методы скрининга биологически активных веществ: n n n На животных На изолированных органах и тканях На изолированных клетках На фрагментах клеток (мембраны, рецепторы) На белковых молекулах (ферментах) 10
Исследования в фармакологической лаборатории (GLP-стандарт) n n n На интактных животных На животных с экспериментальной патологией Изучение механизма действия Изучение токсикологических свойств Количественные аспекты фармакологии (ED 50, ЛД 50, IC 50 и т. д.) 11
12
Исследования в лаборатории готовых лекарственных форм n n Разработка лекарственных форм препарата. Разработка инновационных лекарственных форм (длительного действия, направленной доставки, со специальными фармакокинетическими свойствами и т. д.). Изучение биодоступности лекарственной формы препарата Разработка фармакопейной статьи препарата и фармакопейной статьи стандарта препарата. 13
Исследования в лаборатории фармакокинетики лекарственных форм n n n Разработка методов количественного определения препарата в биологических тканях. Определение основных фармакокинетических параметров препарата в экспериментальных исследованиях и в клинике. Определение корреляции между фармакокинетическими и фармакологическими параметрами препарата. 14
Биоэтическая экспертиза исследований лекарственного препарата n n n Проведение правового и этического контроля доклинических исследований основано на международных стандартах. Условия содержания и питания. Гуманность обращения. Условия забоя животных (наркоз). Согласование протокола исследования с комиссией по биоэтике. 15
Исследования в лаборатории токсикологии лекарственных препаратов. n n n n n Определение острой токсичности (LD 50, на двух видах животных и разных путях введения). Изучение способности к кумуляции (фармакокинетический или токсикологический метод). Исследование подострой или хронической токсичности (в трех дозах при путях введения соответственно клиническому применению). Определение действия на мужские и женские гонады (гонадотропное действие). Выявление трансплацентарных эффектов (эмбриотоксичность, тератогенность, фетотоксичность и действие в постнатальном периоде). Исследование мутагенных свойств. Определение аллергенности и местнораздражающего действия лекарственного препарата. Выявление иммунотропности лекарственного препарата. Изучение канцерогенных свойств. 16
Требования к проведению клинических исследований новых лекарственных препаратов n n n n Контрольная группа больных. Рандомизация больных по группам исследований. Использование «двойного слепого метода» исследования и плацебо. Четкие критерии включения и исключения больных из исследования (для подбора гомогенной популяции больных со сходной тяжестью патологии). Четкие критерии достигаемого эффекта. Количественная оценка эффектов. Сравнение с эталонным препаратом. Соблюдение этических принципов (информированное согласие). 17
Права пациентов, участвующих в клинических исследованиях. n n n Ø Ø Добровольность участия в исследовании (письменное согласие) Информированность пациета об исследовании Обязательное страхование здоровья пациента. Право на отказ от участия в исследовании. Не допускаются клинические исследования новых лекарственных средств на несовершеннолетних. Запрещены клинические исследования новых лекарственных препаратов на: несовершеннолетних, не имеющих родителей беременных женщинах военнослужащих заключенных. 18
Фазы клинических исследований лекарственных препаратов. n n n n 1 -я фаза. Проводится на здоровых добровольцах (оптимальные дозы, фармакокинетика). 2 -я фаза. Проводится на небольшой группе больных (до 100 -200 больных). Плацебо-контролируемые рандомизированные исследования. 3 -я фаза. Рандомизированные исследования на большой группе больных (до нескольких тысяч) в сравнении с известными препаратами. 4 -я фаза. Пострегистрационные клинические исследования. Рандомизация, контроль. Фармакоэпидемиологические и фармакоэкономическиеисследования. 19
Контроль за отдаленными последствиями использования лекарственных препаратов. n n n Сбор информации о побочных и токсических свойствах. Проведение фармакоэпидемиологических исследований (изучение фармакотерапевтических и токсических свойств). Заявка производителя или иных организаций о снятии препарата с регистрации. 20
Основными задачами фармакологии является поиск и изучение механизмов действия новых ЛС для последующего их внедрения в широкую медицинскую практику. Процесс создания ЛС достаточно сложен и включает в себя несколько взаимосвязанных этапов. Необходимо подчеркнуть, что в создании и изучении лекарственных средств, помимо фармакологов, непосредственное участие принимают химики-синтетики, биохимики, биофизики, морфологи, иммунологи, генетики, токсикологи, инженеры-технологи, фармацевты, клинические фармакологи. В случае необходимости к их созданию привлекаются и другие специалисты. На первом этапе создания лекарственных средств к работе приступают химики-синтетики, которые синтезируют новые химические соединения, обладающие потенциальной биологической активностью. Обычно химики-синтетики осуществляют целенаправленный синтез соединений или модифицируют химическую структуру уже известных эндогенных (вырабатываемых в организме) биологически активных веществ или ЛС. Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание биологически активных веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Как правило, такой синтез проводят в ряду химических соединений, в котором ранее были выявлены вещества, обладающие специфической активностью. Например, известно, что алифатические производные фенотиазина (промазин, хлорпромазин и др.) относятся к группе ЛС, эффективных в лечении психозов. Синтез близких им по химической структуре алифатических производных фенотиазина позволяет предположить наличие у вновь синтезированных соединений антипсихотической активности. Таким образом, были синтезированы, а затем внедрены в широкую медицинскую практику такие антипсихотические ЛС, как алимемазин, левомепромазин и др. В ряде случаев химики-синтетики модифицируют химическую структуру уже известных лекарственных средств. Например, в 70-х гг. XX в. в России было синтезировано и внедрено в широкую медицинскую практику антиаритмическое ЛС морацизин, которое, по мнению ведущего кардиолога США Б.Лауна (B.Lown), было признано самым перспективным антиаритмическим ЛС того времени. Замена в молекуле морацизина морфолиновой группы на диэтиламин позволила создать новый, оригинальный, высокоэффективный антиаритмический препарат этацизин. Создавать новые высокоэффективные ЛС можно и путем синтеза экзогенных аналогов (полученных искусственно) эндогенных (существующих в организме) биологически активных веществ. Например, хорошо известно, что важную роль в переносе энергии в клетке играет макроэргическое соединение креатинфосфат. В настоящее время в клиническую практику внедрен синтетический аналог креатинфосфата - препарат неотон, который с успехом применяют для лечения нестабильной стенокардии, острого инфаркта миокарда и т.д. В некоторых случаях синтезируют не полный структурный аналог эндогенного биологического вещества, а близкое к нему по структуре химическое соединение. При этом иногда молекулу синтезируемого аналога модифицируют таким образом, чтобы придать ей какие-либо новые свойства. Например, структурный аналог эндогенного биологически активного вещества норадреналина препарат фенилэфрин обладает аналогичным с ним сосудосуживающим действием, однако в отличие от норадреналина фенилэфрин в организме практически не разрушается ферментом катехол-О-метилтрансферазой, поэтому действует более длительно. Возможен и другой путь направленного синтеза ЛС - изменение их растворимости в жирах или воде, т.е. изменение липофильности или гидрофильности препаратов. Например, хорошо известная ацетилсалициловая кислота не растворима в воде. Присоединение к молекуле ацетилсалициловой кислоты лизина (препарат ацетилсалицилат лизин) делает это соединение легкорастворимым. Всасываясь в кровь, этот препарат гидролизуется до ацетилсалициловой кислоты и лизина. Можно привести много примеров направленного синтеза ЛС. Биологически активные соединения могут быть получены и из микроорганизмов, тканей растений и животных, т.е. биотехнологическим путем. Биотехнология - отрасль биологической науки, в которой для производства материалов, в том числе и ЛС, используют различные биологические процессы. Например, производство природных антибиотиков основано на способности ряда грибков и бактерий продуцировать биологически активные вещества, оказывающие бактериолитическое (вызывающее гибель бактерий) или бактериостатическое (вызывающее потерю способности бактериальных клеток к размножению) действие. Также при помощи биотехнологии возможно выращивание культуры клеток лекарственных растений, которые по биологической активности близки к натуральным растениям. Важная роль в создании новых высокоэффективных лекарственных средств принадлежит такому направлению биотехнологии, как генная инженерия. Недавние открытия в этой области, показавшие, что человеческие гены клонируются (клонирование - процесс искусственного получения клеток с заданными свойствами, например, путем переноса гена человека в бактерии, после чего они начинают продуцировать биологически активные вещества с заданными свойствами), позволили приступить к широкому промышленному производству гормонов, вакцин, интерферонов и других высокоэффективных ЛС с заранее заданными свойствами. Например, пересадка гена человека, ответственного в его организме за выработку инсулина, непатогенному микроорганизму - кишечной палочке (Е. coli ), позволило получать в промышленном масштабе человеческий инсулин. В последнее время появилось еще одно направление создания новых высокоэффективных ЛС, базирующееся на изучении особенностей их метаболизма (превращения) в организме. Например, известно, что в основе паркинсонизма лежит дефицит нейромедиатора дофамина в экстрапирамидной системе мозга. Естественно было бы для лечения паркинсонизма использовать экзогенный дофамин, который бы возместил нехватку эндогенного дофамина. Такие попытки были предприняты, однако выяснилось, что экзогенный дофамин в связи с особенностями химического строения не в состоянии проникнуть через гематоэнцефалический барьер (барьер между кровью и тканью мозга). Позже был синтезирован препарат леводопа, который в отличие от дофамина легко проникает через гематоэнцефалический барьер в ткань мозга, где метаболизируется (декарбоксилируется) и превращается в дофамин. Другим примером таких ЛС могут служить некоторые ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ) - периндоприл, рамиприл, эналаприл и др. Так, биологически неактивный эналаприл, метаболизируясь (гидролизуясь) в печени, образует биологически высокоактивный метаболит эналаприлат обладающий гипотензивным (понижающим артериальное давление) действием. Такие ЛС получили название пролекарств, или биопрекузоров (метаболических прекузоров). Возможен и другой путь создания ЛС на основе изучения их метаболизма - создание комплексов «вещество носитель - биологически активное вещество». Например, известно, что полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов - ампициллин - плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) - не более 30 -40 % принятого количества препарата. Для повышения всасывания (биодоступности) ампициллина был синтезирован полусинтетический пенициллин III поколения - бикампициллин, не обладающий противомикробным действием, но практически полностью всасывающийся в кишечнике (90 - 99 %). Попав в кровь, бикампициллин в течение 30 - 45 мин метаболизируется (гидролизуется) до ампициллина, который и оказывает выраженное противомикробное действие. Лекарственные средства, относящиеся к биопрекузорам и веществам-носителям, получили общее название - пролекарства. Помимо изучения фармакологически активных химических соединений, полученных путем целенаправленного синтеза или модификации структуры известных ЛС, возможен поиск биологически активных веществ среди различных классов химических соединений или продуктов растительного и животного происхождения, ранее в качестве потенциальных ЛС не изучавшихся. В этом случае при помощи различных тестов среди этих соединений отбирают вещества, обладающие максимальной биологической активностью. Такой эмпирический (от греч. empeiria - опыт) подход получил название скрининга фармакологических ЛС. Скрининг (от англ. screening ) - отбор, отсев, сортировка. В том случае, когда при изучении соединений оценивают весь спектр их фармакологической активности, говорят о полномасштабном скрининге, а в случае поиска веществ с какой-либо определенной фармакологической активностью, например противосудорожной, говорят о направленном скрининге лекарственных веществ. После этого в экспериментах на животных (in vivo ) и/или опытах, проводимых вне организма, например на культуре клеток (in vitro ), переходят к систематическому изучению спектра и особенностей фармакологической активности вновь синтезированных или отобранных эмпирическим путем соединений. При этом изучение биологической активности соединений проводят как на здоровых животных, так и в модельных экспериментах. Например, изучение спектра фармакологической активности веществ, обладающих антиаритмической активностью, проводят на моделях нарушений сердечного ритма, а антигипертензивных (понижающих артериальное давление - АД) соединений - в экспериментах на спонтанно гипертензивных крысах (специально выведенной линии крыс, обладающих врожденной гипертензией - высоким давлением). После выявления у изучаемых соединений высокой специфической активности, не уступающей, как минимум, активности уже известных (эталонных) ЛС, переходят к изучению особенностей их механизма действия, т. е. изучению особенностей влияния этих соединений на те или иные биологические процессы в организме, посредством которых реализуется их специфический фармакологический эффект. Например, в основе местноанестезирующего (обезболивающего) действия местных анестетиков лежит их способность понижать проницаемость мембран нервных волокон для ионов Na + и тем самым блокировать проведение по ним эфферентных импульсов, или влияние b-адреноблокаторов на сердечную мышцу обусловлено их способностью блокировать b 1 -адренорецепторы, расположенные на клеточной мембране клеток миокарда. В этих исследованиях, помимо собственно фармакологов, принимают участие биохимики, морфологи, электрофизиологи и т.д. По завершении фармакологических исследований и после определения механизмов действия изучаемых соединений начинается новый этап - оценка токсичности потенциальных ЛС. Токсичность (от греч. toxikon - яд) - действие ЛС, наносящее вред организму, которое может выражаться в расстройстве физиологических функций и/или нарушении морфологии органов и тканей вплоть до их гибели. Токсичность вновь синтезированных соединений изучают в специальных токсикологических лабораториях, где, помимо собственно токсичности, определяют мутагенность, тератогенность и онкогенность этих соединений. Мутагенность (от лат. mutatio - изменение, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать изменения генетического спектра клетки, приводящие к передаче по наследству его измененных свойств. Тератогенность (от греч. teras - чудовище, урод, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества оказывать повреждающее действие на плод. Онкогенность (от греч. onkoma - опухоль, греч. genes - порождающий) - вид токсичности, характеризующий способность вещества вызывать раковые заболевания. Параллельно с изучением токсичности вещества инженеры-технологи разрабатывают лекарственную форму изучаемого вещества, определяют способы хранения лекарственной формы и совместно с химиками-синтетиками разрабатывают техническую документацию для промышленного производства субстанции. Субстанция (действующее вещество, активное начало) - компонент лекарственного средства, оказывающий собственно терапевтическое, профилактическое или диагностическое действие. В лекарственную форму (придаваемое ЛС удобное для применения в клинической практике состояние, при котором достигается необходимый эффект) входят еще и вспомогательные вещества (сахар, мел, растворители, стабилизаторы и т.д.), которые самостоятельно фармакологической активностью не обладают. В тех случаях, когда после токсикологических исследований доказана безопасность изучаемого вещества для организма, результаты фармакологических и токсикологических исследований обобщают, составляют временную Фармакопейную статью и материалы подают в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГУ «НЦЭСМП») при Министерстве здравоохранения и социального развития РФ для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний. Фармакопейная статья - государственный стандарт ЛС, содержащий перечень показателей и методов контроля их качества. ФГУ «НЦЭСМП» - экспертный орган Министерства здравоохранения и социального развития РФ, занимающийся рассмотрением вопросов, связанных с практическим применением отечественных и зарубежных лекарственных, профилактических, диагностических и физиотерапевтических средств, а также вспомогательных веществ. Главным вопросом, который решает ФГУ «НЦЭСМП», является подготовка рекомендаций Министерству здравоохранения и социального развития РФ на разрешение медицинского применения новых ЛС. После поступления документов в ФГУ «НЦЭСМП» все материалы доклинического изучения ЛС детально рассматривает специальный экспертный совет, в который входят ведущие специалисты страны (фармакологи, токсикологи, клинические фармакологи, клиницисты), и в случае положительной оценки представленных материалов принимают решение о проведении I фазы клинических испытаний. В случае получения разрешения ФГУ «НЦЭСМП» испытуемое ЛС передают клиническим фармакологам для проведения I фазы клинических испытаний, которые проводят на ограниченном контингенте больных. В некоторых странах I фазу клинических испытаний проводят на здоровых испытуемых - добровольцах (20 - 80 чел.). В этом случае особое внимание уделяют изучению безопасности и переносимости однократной и многократных доз испытуемого ЛС и особенностей его фармакокинетики. II фазу клинических испытаний нового ЛС проводят на пациентах (200 - 600 чел.), страдающих заболеванием, для лечения которого предполагают использовать изучаемый препарат. Главной целью II фазы клинических испытаний является доказательство клинической эффективности изучаемого ЛС. В том случае, если II фаза клинических испытаний показала эффективность препарата, переходят к III фазе исследований, которую проводят на большем числе (более 2 000) пациентов. Основной задачей III фазы клинических испытаний является определение эффективности и безопасности изучаемого ЛС в условиях, максимально приближенных к тем, в которых его будут использовать в случае получения разрешения на широкое медицинское применение препарата. В случае успешного завершения этого этапа клинических испытаний всю имеющуюся документацию обобщают, делают соответствующее заключение, и материалы передают в Министерство здравоохранения и социального развития РФ для получения окончательного разрешения на широкое клиническое использование препарата. Последний этап (IV фаза) клинических испытаний проводят уже после получения разрешения Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на клиническое применение нового ЛС; IV фаза клинических испытаний называется постмаркетинговым исследованием (англ. - postmarketing trials ). Целью IV фазы клинических испытаний является:
- усовершенствование схем дозирования препарата;
- сравнительный анализ эффективности лечения изучаемым ЛС и эталонными препаратами, применяемыми для фармакотерапии данной патологии;
- выявление отличий изучаемого препарата от других ЛС данного класса;
- выявление особенностей взаимодействия изучаемого ЛС с пищей и/или другими лекарствами;
- выявление особенностей применения изучаемого ЛС у пациентов различных возрастных групп;
- выявление отдаленных результатов лечения и т.д.
